Презентация на тему "Взаимодействие лекарственных средств"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Взаимодействие лекарственных средств

  проф. Лазарева Наталья Борисовна

• 
  Слайд 2
  

  Народ жаждет лекарств Гален

• 
  Слайд 3

  Комбинации лекарственных средств

  Рациональные Нерациональные Потенциально опасные

• 
  Слайд 4

  Рациональные комбинации ЛС

  Повышение эффективности Повышение безопасности Комбинация β-лактамов с аминогликозидами при проведении эмпирической антибактериальной терапии Комбинация диклофенака с омепрозолом снижает потенциальный риск язвообразования

• 
  Слайд 5

  Нерациональные комбинации ЛС

  Ингибиторы АПФ+аспирин Фторхинолоны+аминогликозиды

• 
  Слайд 6

  Потенциально опасные комбинации ЛС

  25% всех комбинаций ЛС, назначаемых врачами потенциально опасны; При назначении подобных комбинаций в 8% случаев развиваются НЛР; 80 тыс. пациентов погибают по причине взаимодействия ЛС Durance и Brater et al. 2001

• 
  Слайд 7

  Виды взаимодействия ЛС

  Фармацевтическое (физико-химические свойства) Фармакокинетическое (концентрация) Фармакодинамическое (эффекты на уровне мишеней)

• 
  Слайд 8

  Фармацевтическое взаимодействие

  Витамин В12 + Витамин С ионы кобальта разрушают витамин С Гепарин + Гентамицин образование нерастворимых солей

• 
  Слайд 9

  Фармакокинетическое взаимодействие

  Нарушение всасывания Изменение уровня связи с белками Нарушение элиминации Изменения в метаболизме ЛС

• 
  Слайд 10

  Нарушение всасывания

  Пища в большинстве случаев изменяет скорость, но не объем абсорбции Индинавир быстро абсорбируется натощак. Прием богатой жирами пищи снижает AUC и Cmax ~80%. Саквинавир при назначении одновременно с жирной пищей AUC увеличивается ~ на 570%

• 
  Слайд 11
  

  Образование хелатных соединений Изменение рН желудочного содержимого Влияние на нормальную микрофлору кишечника Повреждение слизистой кишечника Изменение моторики ЖКТ Влияние на активность гликопротеина-Р

• 
  Слайд 12

  Образование хелатных соединений

  Тетрациклины и хинолоны образуют соединения с сульфатом железа, (Fe+2), антацидами (Al+3, Ca+2, Mg+2), пищевыми продуктами (Ca+2) Для устранения этого эффекта следует обеспечить 2-хчасовой интервал между приемом ЛС и пищи

• 
  Слайд 13

  Изменение pH желудка

  Интраканазол всасывается только при кислом pH Одновременное назначение омепразола блокирует всасывание интраканазола

• 
  Слайд 14

  Изменение моторики ЖКТ

  Слабительные лекарственные средства Холинолитики Наркотические анальгетики Усиление моторики: ЛС не успевают всосаться Угнетение моторики: Усиление всасывания

• 
  Слайд 15
  

  ЭНТЕРОЦИТЫ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ ЭНДОТЕЛИЦОИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ

• 
  Слайд 16

  Субстраты гликопротеина-Р

  Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Цитостатики Аторвастатин Фексофенадин Ловастатин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Интраконазол Кетоконазол

• 
  Слайд 17

  Ингибиторы гликопротеина Р

  Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Интраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al., 2004

• 
  Слайд 18
  

  ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН Дигиталисная интоксикация Повышение концентрации дигоксина ИНГИБИРОВАНИЕ Энтероцит ДИГОКСИН Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р

• 
  Слайд 19

  Индукторы гликопротеина-Р

  Морфин Зверобой продырявленный Рифампин Ретиноиды Дексаметазон

• 
  Слайд 20
  

  Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР ЛС-ИНГИБИТОР Повышение активности CYP Снижение активности CYP Снижение концентрации ЛС Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP Недостаточная эффективность ЛС НЛР ЛС Кукес В.Г.2001

• 
  Слайд 21

  Характеристика CYP3A4

  Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС

• 
  Слайд 22
  

  ИНГИБИТОРЫ CYP3A4 ИНДУКТОРЫ CYP3A4 Кетоконазол Интраконазол Флуконазол Циметидин Эритромицин Кларитромицин Сок грейпфрута Карбамазепин Рифампин Рифабутин Ритонавир Зверобой продырявленный

• 
  Слайд 23

  Клиническое наблюдение

  Женщина 39 лет, страдающая аллергическим ринитом и вагинальным кандидозом В течение 2-х недель принимала терфенадин 60 мг/сутки совместно с кетоконазолом 200 мг/сутки Обратилась с жалобами на периодически возникающие эпизодов потери сознания На ЭКГ зарегистрировано удлинение интервала QTс до 650 млс

• 
  Слайд 24
  

  Monarhan et al. 1990 «пируэт»

• 
  Слайд 25
  

  Monarhan et al. 1990 КЕТОКОНАЗОЛ- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ТЕРФЕНАДИНА В ПЛАЗМЕ УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT НА ЭКГ АРИТМИЯ ПО ТИПУ «ПИРУЭТ» до после

• 
  Слайд 26

  Конкуренция за связь с белками

  При одновременном назначении сульфаметоксазола концентрация варфарина в плазме увеличивается. Увеличивается риск геморрагических осложнений. «В целом, клиническое значение взаимодействия на уровне связи с белками плазмы обычно переоценивают» Sansom LN & Evans AM. Drug Safety 1995;12:227-233

• 
  Слайд 27

  Возможный механизм

  Варфарин в дозе 50 мг. Биодоступность ~ 100%. Связь с белками плазмы – 99%: – 49,5 мг варфарина находится в связанном состоянии – 0,5 мг варфарина находится в свободном состоянии Связь с белками плазмы уменьшилась всего на 1% (=98%): – 49 мг варфарина находится в связанном состоянии – 1 мг варфарина находится в свободном состоянии Количество свободного варфарина в организме увеличилась в 2 раза!

• 
  Слайд 28
  

  Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне выведения КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ В ПОЧКАХ КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯ В ПОЧКАХ АКТИВНАЯ СЕКРЕЦИЯ В ПОЧКАХ И ПЕЧЕНИ

• 
  Слайд 29
  

  Лекарственные средства, канальцеваяреабсорбция которых угнетается при изменениях рН мочи

  Снижение pH Увеличение рН Амфетамин Имипрамин Кодеин Морфин Новокаин Хинин Хлорохин Цефалоридин Амнокислоты Барбитураты Нилидиксовая кислота Нитрофурантоин Салицилаты Сульфаниламиды Фенилбутазон

• 
  Слайд 30

  Фармакодинамическое взаимодействие

  Синергизм – β-адреноблокаторы + мочегонные Дополнительное действие – β-лактамные АБП + аминогликозиды Антагонизм – β-адреноблокаторы + β-агонисты – ингибиторы АПФ + аспирин

• 
  Слайд 31

  Прямое фармакодинамическое взаимодействие

  Взаимодействие на уровне специфических молекул-мишеней Взаимодействие на уровне систем вторичных посредников Взаимодействие на уровне транспортных медиаторных систем Применение добутамина при передозировке β-блокаторов Комбинация ингибитора МАО с флуоксетином приводит к «серотониновому» синдрому Комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта

• 
  Слайд 32

  Косвенное фармакодинамическое взаимодействие

  Взаимодействие на уровне эффекторных клеток Взаимодействие на уровне систем эффекторных органов Взаимодействие на уровне эффекторных функциональных систем Применение верапамила для устранения тахикардии, ваызванной сальбутамолом Усиление гипотензивного действия при комбинации ингибитора АПФ и диуретика Усиление гематотоксично- сти при комбинации левомицетина и анальгина

• 
  Слайд 33
  

  Сок грейпфрута является мощным ингибитором CYP3A4, что приводит к увеличению биодоступности: Нифедипина на 100% Циклоспорина на 62% Мидозалама на 52% Цизаприда на 52% Триазалама на 42% и др. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма

• 
  Слайд 34
  

  Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови Jetter A., et al., 2002 Сок грейпфрута Вода Высокая концентрация силденафила

• 
  Слайд 35
  

  Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТА- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ Концентрация после Jetter A., et al., 2002

• 
  Слайд 36
  

  Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации: Оральных конрацептивов Циклоспорина Симвастатина Мидазоламаи др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с пищей на уровне метаболизма

• 
  Слайд 37

  Фармакокинетическое взаимодействиеЛС с табаком

  Нейролептики Галоперидол Клозапин Хлорпротиксен Анксиолитики Диазепам Лоразепам Алпрозалам Аннтидепрессанты Имипрамин Кломипрамин CYP1A2 МЕТАБОЛИТЫ ПАУ Табачного дыма ИНДУКЦИЯ Теофиллин

• 
  Слайд 38

  Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с табаком

  НИКОТИН Высвобождение адреналина в мозговом слое надпочечников Высвобождение норадреналина в в симпатических ганглиях Устранение гипотензивного действия ß-адреноблокаторов

• 
  Слайд 39

  Фармакокинетическое взаимодействие ЛС с алкоголем

  ЭТАНОЛ АЦЕТ- АЛЬДЕГИД УКСУСНАЯ КИСЛОТА Ацетальдегид- дегидрогеназа Метронидазол Хлорамфеникол Фуразолидон Цефалоспорины Клотримазол - Жар, озноб, одышка, сердцебиение, страх «Синдром ацетальдегида»

• 
  Слайд 40

  Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем

  АЛКОГОЛЬ Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы Наркотические анальгетики Угнетающие действие на ЦНС вплоть до остановки дыхания +

• 
  Слайд 41
  

  АЛКОГОЛЬ КЛОФЕЛИН Коллапс Амнезия Летальный исход +

• 
  Слайд 42

  Как оценить риск взаимодействия ЛС

  Продолжительность? Клиническая значимость? Имеется ли возможность: -предотвратить? - уменьшить выраженность? Характерно ли данное взаимодействие для всех препаратов данной группы (циметидинvsранитидин)?