Содержание
-
БИОХИМИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ВЕЩЕСТВ
-
Биотрансформация(био... и позднелат. transformatio — преображение), биохимическое превращение проникающих в организм чужеродных веществ (ксенобиотиков), в результате чего образуются либо менее токсические вещества (обезвреживание, или детоксикация), либо соединения более токсичные, чем исходное вещество. Биотрансформация – комплекс физико-химических и биохимических превращений ксенобиотиков, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), легче выводимые из организма. Биотрансформация– высокоспецифичные реакции, осуществляемые в организме как с естественными для них, так и с чужеродными веществами.
-
Многие из органических соединений, не используемые на пластические и энергетические нужды, по различным причинам попадают в живые организмы, вызывая всевозможные последствия. Химические вещества, не входящие в состав живых организмов, относят к чужеродным, или ксенобиотикам. Прежде чем оказать положительное или отрицательное действие на организм, химическое вещество претерпевает ряд превращений, которые могут быть решающими в проявлении эффекта. Ферментативное превращение большинства ксенобиотиков называют по аналогии с процессами классической биохимии метаболическим.
-
Метаболизм, или биотрансформацияксенобиотиков— самостоятельный раздел биохимии. Исследования в этой области имеют свою теоретическую базу и технические приемы. Развитие ксенобиохимии ведется по двум направлениям. В задачу первого (статическая ксенобиохимия) входит установление структуры метаболитов ксенобиотиков, образующихся в организме, их распределение в органах и тканях, формы и способы выведения. Это направление также исследует структуру образующихся в организме метаболитов из веществ, которые апробируются как лекарственные, проверяет их активность, токсичность, канцерогенность или мутагенность. Оно возникло в результате практической деятельности фармакологов и токсикологов.
-
Для решения задач статической ксенобиохимии используются сложные и многостадийные приемы физико-химических методов анализа. Они направлены на извлечение метаболитов из биологических жидкостей, их хроматографическое разделение, идентификация и количественное определение.
-
Второе направление (динамическая ксенобиохимия) занимается вопросами механизмов реакций метаболизма ксенобиотиков. Наибольший объем информации о метаболических процессах дают результаты изучения их кинетики, установления природы промежуточных и конечных продуктов биотрансформации. Характер структурной избирательности, стереохимические изменения, сопровождающие реакцию, служат ценным критерием при установлении ее механизма.. Исследования структуры и каталитических свойств ферментов, их специфичность, локализация, кинетика помогают понять не только пути метаболизма ксенобиотиков, а и обмена эндогенных веществ..
-
Биотрансформация осуществляется на всех уровнях организации живого: субклеточном, клеточном, органно-тканевом, организменном, надорганизменных – биогеоценоз, биосфера.
-
Значение исследований биотрансформацииксенобиотиков для биологии, химии, медицины. Для биологии важны данные по биотрансформации веществ антропогенного происхождения у микроорганизмов, растений и животных, так как органические соединения и их метаболиты могут передаваться по трофической цепи питания, что приводит к чрезмерной их аккумуляции. Данные по адаптации организмов к условиям среды, зависящей от набора и мощности ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, имеют первостепенное значение для экологии при проведении мероприятий по охране окружающей среды, разработке способов повышения резистентности организмов.
-
В химии с успехом используются принципы метаболизма ксенобиотиков и ферменты, принимающие участие в этих процессах, для синтеза органических веществ. В настоящее время известны ферментативные реакции превращения большинства классов органических соединений. Разрабатываются и используются модельные системы, имитирующие ферментативные процессы. Специфичность и эффективность делают их более выгодными по сравнению с химическим синтезом.
-
В медицине, ветеринарии создание новых лекарственных средств невозможно без всестороннего знания механизмов их действия и биотрансформации (фармакокинетикаифармакодинамика). Этим достигается безопасность лечения. Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты при длительном их введении, определяют такие явления, как толерантность и привыкание. В связи с изложенным особенно актуален система-тический анализ процессов метаболизма различных ксенобиотиков в филогенетическом и онтогенетическом аспектах, и метаболизма лекарственных веществ в органах и тканях человека и животных.
-
В организм поступают: жизненно необходимые соединения: используются организмом для синтеза полимеров (НК, белков, олиго- и полисахаридов, биорегуляторов и др.), служат источником энергии, требуемой для осуществления процессов жизнедеятельности. В организме в процессе метаболизма образуются конечные продукты, одни из них удаляются из организма без изменений (СО₂), другие –(могут быть токсичными) подвергаются биотрансформации и, затем, удаляются.
-
Ксенобиотики – чужеродные соединения не используются организмом. Они могут выводится: в неизменном виде, подвергаться модификации – биохимической трансформации (метаболизму ксенобиотиков), затем удаляться из организма.
-
Таким образом, обезвреживанию подвергаются: образующиеся в организме вещества - (аммиак, пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты катаболизма гема, продукты гниения аминокислот в кишечнике); чужеродные соединения экзогенного происхождения, поступившие в организм.
-
1.Чрескожное поступление: а) через эпидермис; б) через сальные и потовые железы; в) через волосяные фолликулы. Для водорастворимых веществ кожа представляет практически непреодолимый барьер. Низкомолекулярные липидорастворимые и липофильные соединения могут поступать трансэпителиальным путем. На процесс резорбции через кожу в наибольшей степени влияют физико-химические свойства ксенобиотика, прежде всего, его липофильность.
-
Метаболизм некоторых ксенобиотиковосуществляется в эпидермальном слое. Общая активность процессов составляет 2 - 6 % по сравнению с метаболической активностью печени. Однако площадь кожных покровов большая, у взрослого человека составляет в среднем 1,6 м², у пятилетнего ребенка — 0,8 м. Поэтому метаболизм в коже вносит вклад в общие механизмы обезвреживания или проявления токсичности ксенобиотиков.
-
При поступлении ксенобиотиков через кожу проявляется их высокая токсичность даже в низких дозах. Например, мыши, получающие 0,3 мкг диоксина на килограмм массы при нанесении на кожу, поглощали 40 % апплицированной дозы. А мыши, получающие от 32 до 320 мкг диоксина на килограмм массы перорально, накапливали меньше 20 % дозы. В отношении дермального действия чужеродных химических веществ в низких концентрациях важно учитывать длительность и частоту периодов воздействия. Пример – поступление алюминия через кожу за счет использования дезодорантов в аэрозольных баллончиках из этого металла.
-
2. Резорбция через слизистые оболочки. Слизистые оболочки лишены рогового слоя и жировой пленки. Резорбция веществ через слизистые оболочки определяется следующими факторами: 1) агрегатным состоянием вещества; 2) дозой и концентрацией ксенобиотика; 3) видом слизистой оболочки, её толщиной; 4) продолжительностью контакта; 5) интенсивностью кровоснабжения анатомической структуры.
-
3. Пероральное поступление. Основным механизмом поступления является пассивная диффузия веществ через эпителий ЖКТ. Некоторые ксенобиотики поступают в организм при помощи активного транспорта. Таким способом, например, проникают гликозиды, среди которых немало высокотоксичных веществ (амигдалин, дигитоксин, буфотоксин и др.). Токсичные белки и пептиды – эндоцитозом.
-
4. Ингаляционное поступление. Кроме вдыхаемого кислорода в кровоток через легкие могут легко проникать и другие вещества, находящиеся в газообразном или парообразном состоянии. Благоприятным условием всасывания веществ является большая площадь поверхности легких, составляющая, например, у взрослого человека в среднем 70 м², у четырехлетнего ребенка - 22 м².
-
При ингаляции аэрозолей глубина проникновения в дыхательные пути зависит от размера частиц. Аэрозоли представляют собой фазовые смеси, состоящие из воздуха и мелких частиц жидкости (туман) или твердого вещества (дым). Обычно размеры частиц в аэрозоли колеблются от 0,5 до 15 мкм. Чем выше концентрация в воздухе распыляемого вещества, тем крупнее частицы.
-
Глубокому проникновению частиц в дыхательные пути препятствует их седиментация на слизистые оболочки. Крупные частицы накапливаются на слизистой верхних отделов дыхательных путей, средние – в белее глубоких отделах, мельчайшие – могут достичь поверхности альвеол.
-
Лекарственные препараты могут вводиться в организм и другими способами (инъекционным, ректальным, вагинальным, нозальным, электрофоретическим, лазерофоретическим, с помощью ультразвука и др.)
-
Пути поступления и распределения ксенобиотиков
-
После резорбции в кровь вещества в соответствии с градиентом концентрации распределяются по всем органам и тканям. Распределение неравномерное. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, клетках определенного типа. Различные ксенбиотики могут образовывать с биомолекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться в тканях, приводить к мутациям, например, афлатоксины.
-
Например: свинец, стронций – остеотропны и депонируются, в основном, в костях. Мышьяк вследствие высокого сродства к кератину депонируется в ногтях. Многие ксенобиотики жирорастворимы и могут накапливаться в биологических мембранах клеток органов и тканей, в жировых депо, например, полициклические ароматические углеводороды, пестициды, некоторые хлорорганические вещества.
-
Поступившие в кровь ксенобиотики транспортируются в свободной и связанной форме. Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гликопротеины (кислый α₁-гликопротеин) и липопротеины плазмы крови.
-
Альбумины – основные белки плазмы крови, связывающие различные гидрофобные вещества. Они могут функционировать в качестве белков-переносчиков билирубина, ксенобиотиков, лекарственных веществ. α₁-Гликопротеин – является индуцируемым белком, связывая ксенобиотики, он их инактивирует и переносит в печень, где комплекс с белком распадается, чужеродные вещества обезвреживаются и выводятся из организма.
-
В основе связывания ксенобиотиков с белками лежит образование между ними слабых гидрофобных, водородных и ионных связей, реже ковалентные. Связанные соединения приобретают характеристики распределения, свойственные белкам. Сильные связи белок – ксенобиотик затрудняют отток вещества в ткани.
-
Кровь обеспечивает снижение токсичности поступивших в нее веществ. Пассивное обезвреживание: за счет разведения токсичных веществ, за счет связывания с белками плазмы и др., что снижает возможность проникновения в ткани и облегчает выведение из организма.
-
Некоторые вещества могут надолго задерживаться в крови. Например, положительно заряженные ксенобиотики способны адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов, находиться на мембране вплоть до конца жизни эритроцита, изменять ее свойства. Липофильные вещества проникают через эритроцитарную мембрану и взаимодействуют с гемоглобином. Связавшийся с гемоглобином ксенобиотик не всегда диффундирует из клетки, а может длительно циркулировать в крови.
-
2.Активное обезвреживание: с помощью ферментов плазмы и клеток крови (путем микросомального окисления и образования конъюгатов; работы аминооксидаз, алкогольдегидрогеназы, холинэстеразы и др.).
-
Поступление и накопление ксенобиотика в ткани зависит от: кровоснабжения и массы органа, особенностей организации эндотелия капиллярного русла (например, гемато-энцефалического, плацентарного барьеров).
-
Сравнительная характеристика скорости кровотока в различных органах человека (массой 70 кг)
-
-
Важным элементом распределения в организме некоторых ксенобиотиков является депонирование – накопление и длительное сохранение химического вещества в относительно высокой концентрации в одном или нескольких органах (или тканях). Депонирование может сопровождаться или не сопровождаться повреждением биологически значимых молекул-мишеней (т.о. токсический процесс или формируется, или не формируется).
-
Ряд ксенобиотиков депонируются в тканях настолько прочно, что выведение их из организма существенно затруднено или практически невозможно. Например, период полуэлиминации кадмия из организма человека составляет 15-20 лет и более.
-
ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ТОКСИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Катаболизм гема В клетках селезенки, костного мозга и печени происходит распад гемоглобина при участии ферментов гемоксигеназной системы. Образовавшийся из гема билирубин (непрямой или неконъюгированный), не дающий прямой реакции с диазореактивом, поступает в кровь и транспортируется в комплексе с альбуминами. Концентрация билирубина в крови человека в норме 1,7-17 мкмоль/л. Затем непрямой билирубин путем облегченной диффузии переносится в гепатоциты. В ЭПР печени под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы образуется конъюгированный (прямой) билирубин.
-
Катаболизм гема в печени
-
Образование билирубиндиглюкуронида (прямого гемоглобина)
-
Из печени в составе желчи прямой билирубин секретируется в двенадцатиперстную кишку и далее в толстый кишечник. Там под действием гидролаз бактерий происходит его деконъюгацияна глюкуроновую кислоту и непрямой билирубин, последний при участии бактерий превращается в уробилиноген. Образованные продукты в основном выводятся с калом, небольшая часть – с мочой.
-
Катаболизм билирубинглюкуронида в кишечнике
-
Обезвреживание аммиака В сутки подвергается распаду 70 г аминокислот, при этом освобождается NH₃. Норма NH₃ в крови не превышает 60 мкмоль/л (3 ммоль/л – летальна). Механизм обезвреживания NH₃ (биосинтез мочевины в орнитиновом цикле) происходит в основном в печени. На образование 1 моль мочевины расходуется 4 эквивалента АТФ).
-
Вначале из аммиака и бикарбоната (с затратой 2 АТР) синтезируется карбамоилфосфат – активная форма аммиака, макроэрг, участвует в синтезе пиримидинов, аргинина и др.
-
Орнитиновый цикл синтеза мочевины в печени
-
Орнитиновый цикл мочевинообразования поддерживает концентрацию аммиака на стационарном уровне и удаляет метаболический бикарбонат. При синтезе 1 моля мочевины выводится 2 моль НСО₃⁻. Один ион НСО₃⁻ включается в молекулу мочевины, другой –протонируется с образованием СО₂.
-
Обезвреживание гормонов Гормоны после выполнения своих функций в организме инактивируются в печени. Стероидные гормоны: Молекулы стероидных гормонов подвергаются восстановлению или гидроксилированию (цит. Р-450), а затем переводятся в конъюгаты. Восстановление идет по оксогруппе и двойной связи кольца А. Биосинтезконъюгатов заключается в образовании сернокислых эфиров или глюкуронидов и приводит к водорастворимым соединениям. При инактивациистероидных гормонов образуются разнообразные производные с существенно более низкой гормональной активностью. Основные метаболиты – 17-кетостероиды (17-КС). Организм млекопитающих лишен способности разрушать углеродный скелет молекул стероидов. 17-КС выводятся из организма с мочой и частично с желчью. Содержание стероидов в моче используется в качестве критерия при изучении их метаболизма.
-
-
17-КС – конечные продукты обмена гормонов коры надпочечников и половых гормонов. 17-КС в зависимости от структуры окисляемого гормона отличаются наличием или отсутствием функциональных групп у 11-го атома углерода, либо ароматичной структурой кольца А.
-
У женщин источником основной массы 17-КС, удаляющихся с мочой, является кора надпочечников. У мужчин источником около 1/3 общего количества экскретирующихся с мочой 17-КС являются половые железы. До 10 % 17-КС образуются из глюкокортикоидов коры надпочечников. Количественно основным андрогеном надпочечников в плазме крови является дегидроэпиандростерон, действующий, в основном, как прогормон. На периферии он преобразуется в тестостерон, эстрогены, андростендион и андростендиол.
-
Уровень андрогенов в плазме значительно варьирует, они секретируются эпизодически, секреция зависит от циркадных ритмов. Исключением является дегидроэпиандростерон-сульфат. Его уровень достаточно точно отражает продукцию этого гормона.
-
Обезвреживание катехоламинов Только 5 % адреналина непосредственно удаляется с мочой (у человека), остальной подвергается распаду. В органах катехоламины вступают в соединение с различными белками, образуя комплексные соединения. Образование комплексов имеет большое значение в стабилизации и временной инактивации гормона. К числу наиболее вероятных путей ферментативных изменений структуры катехоламинов относятся хиноидное окисление, окислительное дезаминирование, метилирование. Хиноидное окисление , вероятно, осуществляется катехолоксидазой, цитохромоксидазой, в результате образуются вещества индольной структуры типа адренолютина и аденохрома Эти продукты обладают выраженной биологической активностью. В моче здорового человека продукты хиноидного окисления почти не обнаруживаются.
-
Распад протекает, главным образом, под влиянием двух ферментных систем: катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых групп S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанефрин (З-О-метил-производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием МАО переходят в альдегиды, и далее (в присутствии альдегидоксидазы) в ванилилминдальную кислоту (ВМК) — основной продукт распада норадреналина и адреналина.
-
Если катехоламины вначале подвергаются действию МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем под влиянием альдегидоксидазы и КОМТ — в 3,4-диоксиминдальную кислоту и ВМК. В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовываться З-метокси-4-оксифенилгликоль, являющийся основным конечным продуктом деградации адреналина и норадреналина в ЦНС.
-
-
Распад дофамина происходитаналогично, отличие в том, что его метаболиты лишены гидроксильной группы у β-углеродного атома, поэтому вместо ВМК образуется гомованилиновая (ГВК) или З-метокси-4-оксифенилуксусная кислота. Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адреналин в синаптических окончаниях симпатических нервов и мозговом слое надпочечников поступают в секреторные гранулы, что предохраняет их от действия ферментов деградации.
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.