Содержание
-
Факторы, влияющие на токсичность
Лекция
-
ВНУТРИ- И МЕЖВИДОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К КСЕНОБИОТИКАМ
Представители различных видов живых существ по-разному, как в количественном, так и качественном отношении, реагируют на действие химических веществ (межвидовые различия). Это позволяет создавать с утилитарными целями вещества с "избирательным" действием, т.е. такие, токсичность которых в отношении определенного вида (видов) живых существ во много раз превосходит токсичность для других видов. На этом принципе строится разработка многочисленные пестицидов, антибиотиков и т.д. Представители одного и того же вида также, порой, неодинаково чувствительны к токсикантам (внутривидовые различия).
-
Неодинаковая токсичность одного и того же соединения для различных организмов обусловлена как наследуемыми, так и благоприобретенными особенностями их морфо-функциональной организации, сказывающимися на токсикокинетике и токсикодинамике веществ.
-
Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов
Информация, заключенная в молекулах ДНК определяет морфологические, физиологические и биохимические особенности каждой клетки, которые реализуются в ходе её развития и взаимодействия с окружающей средой. Дифференцировавшиеся клетки, принадлежащие к различным органам и системам, используют лишь часть генетической информации, заключенной в ДНК. Она то и определяет, каким образом каждая клетка будет реагировать на токсикант.
-
Помимо генетических механизмов, чувствительность отдельного организма к токсиканту определяется взаимодействием внутренних факторов (гормональный фон, интенсивность обмена веществ и т.д.) и факторов внешней среды.
-
Межвидовые различия
При изучении токсичности веществ на разных видах лабораторных животных, как правило выявляются определенные различия. Летальная доза - минимальное количество ядовитого/загрязняющего вещества, попадание которого в организм приводит к его смерти.
-
Летальная доза вещества (ЛД50) - комплексная величина. На её значение оказывают влияние особенности резорбции, распределения, биотрансформации, выведения токсиканта, особенности взаимодействия с биомишенями и формирования токсического процесса. Каждый из упомянутых факторов в зависимости от вида животных может существенно влиять на токсичность ксенобиотика.
-
Особенности токсикокинетики Резорбция Квота всасывания в кровь вещества через аналогичные пути поступления у представителей различных видов далеко не одинакова. Так, 6-азауридин разорбируется кожными покровами целого ряда лабораторных животных, но не человека. Напротив, актиномицин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте человека, но не лабораторных животных.
-
Распределение Часто одно и тоже вещество по-разному распределяется в организмах представителей различных видов. Так, объем распределения пропранолола (в пересчете на 1 кг массы тела) у человека составляет 3,62, обезьян - 0,60, собаки - 1,71, крысы - 5,30, кошки - 1,57. Причинами таких различий являются особенности структуры белков крови, а следовательно и способности связывать ксенобиотики, кровоснабжения отдельных органов и тканей, содержания жира в организме. Вследствие этого, не смотря на введение животным разных видов одинаковой дозы вещества, его содержание в органах-мишенях у этих животных будет различным. Заслуживает внимания такая характеристика, как диаметр пор гломерулярной мембраны. Так, у человека в почках через барьер не проникают молекулы с массой более 15000, у собаки - 4000, у крысы - 2000.
-
Биотрансформация Видовые различия характеристик биотрансформации ксенобиотиков по большей части носят количественный, реже качественный характер. Существует обратная связь между массой тела животного и скоростью ферментативного превращения чужеродного соединения, поэтому прямой перенос данных по токсичности вещества, полученных на одном виде животных на другой чреват большой вероятностью ошибки. Мелкие лабораторные животные, как правило, менее чувствительны к токсикантам, чем большие
-
Кошки являются исключением из этого правила. Они метаболизируют вещества чрезвычайно медленно. Многие лекарственные препараты, например, фенитоин, аминазин, дезипрамин, резерпин сохраняются в организме этих животных днями. Действие одной дозы резерпина продолжается в течение 3 недель. Детоксикация ксенобиотиков в организме человека протекает также медленно, причем процесс идет с иной скоростью, чем в организме приматов, не смотря на их эволюционную близость.
-
Активность энзимов отдельных органов и тканей, участвующих в метаболизме чужеродных соединений у разных видов живых существ, как в отношении различных субстратов, так и отдельных реакций, варьирует в широких пределах
-
Экскреция Установлено, что видовые различия в чувствительности к веществам слабо метаболизируемым в организме могут быть обусловлены существенными различиями в скорости их выведения. Особенно это касается ксенобиотиков удаляемых с помощью механизма активной секреции в мочу или желчь. Известно, что скорость экскреции существенно зависит от размеров выделяемой молекулы. У различных видов животных оптимальные значения молекулярной массы токсиканта, выделяемого через почки или печень неодинаковы.
-
Особенности токсикодинамики
Связывание с рецептором Первичная структура и конформация рецепторов, взаимодействующих с ксенобиотиками, тем более различаются у представителей различных видов, чем дальше отстоя друг от друга эти виды в филогенезе. В этой связи и сродство токсикантов к рецепторам, выделенным из тканей различных животных и человека неодинаково, как неодинакова и их токсичность. Содержание рецепторов определенного вида в аналогичных тканях животных различных видов также не одинаково.
-
Эффекторные реакции
Строение, физиология, биохимия живых существ, принадлежащих различным классам организмов, глубоко различны. Эти различия носят не только количественный, но и качественный характер, не смотря на известное эволюционное родство организмов. Адаптация живых существ даже близких видов к различным средам обитания, условиям существования, обусловливает особенности их реактивности на внешние раздражители, в том числе и на химические воздействия. Этот факт широко известен. Его обсуждение может быть осуществлено лишь в рамках специального курса по эволюционной токсикологии и выходит далеко за рамки настоящей лекции.
-
Внутривидовые различия Генетические особенности личности Токсичность ксенобиотиков для различных людей колеблется в достаточно широких пределах. Эти колебания обусловлены внутривидовой изменчивостью. В основе изменчивости лежат генетические особенности организмов одного и того же вида. Иногда генетические особенности людей и даже целых семей выражены столь существенно, что это проявляется в их необычайно высокой чувствительности к тем или иным токсикантам, выходящей за рамки доверительного интервала изменчивости популяции. Выяснение причин таких особенностей является предметом токсикогенетических исследований. Как правило повышенная чувствительность обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых энзимов, регуляторов биотрансформации ксенобиотиков, рецепторных структур или транспортных белков. До какого-то времени эти аномалии могут не проявляться фенотипически. Их манифестация происходит лишь при контакте организма с определенными токсикантами. В качестве примера можно привести дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или гемоглобина. Лица с подобными генетическими дефектами реагируют на целый ряд веществ (сульфо-, нитро-, аминосоединения и т.д.) бурным образованием метгемоглобина и гемолизом.
-
Различия связанные с полом Наиболее отчетливо выражены различия в чувствительности самцов и самок к токсикантам у грызунов. Однако выявляемые закономерности справедливы для других млекопитающих и человека. Основная причина феномена - особенности токсикокинетики ксенобиотиков. Так, кожа спины самок крыс примерно в два раза более проницаема для мочевины, бензойной кислоты и кортизона, чем кожа самцов. Существенно различны скорость и характер метаболизма чужеродных соединений. Микросомы, выделенные из гепатоцитов самцов имеют примерно в два раза большее сродство к гексобарбиталу и амидопирину (но не анилину), в сравнении с микросомами печени самок. В этой связи продолжительность действия барбитуратов на самцов меньше, чем на самок.
-
Кастрация или введение самцам эстрогенов нивелируют различия в скорости метаболизма ксенобиотиков в организме животных разных полов. Напротив, тестостерон, введенный кастрированным самцам, позволяет вновь выявить различия. Показано, что эффект гормона обусловлен в большей степени анаболической составляющей его активности. В связи с изложенным токсичность многих ксенобиотиков для самцов и самок лабораторных животных, мужчин и женщин - неодинакова.
-
Различия токсичности веществ, связанные с полом, у человека выражены слабо. Вместе с тем, процесс резорбции некоторых веществ проходит с разной скоростью. Так, у женщин в желудочно-кишечном тракте хуже всасывается салициловая кислота. Ксилокаин хуже, а диазепам лучше связывается с белками крови женщин, чем мужчин. У женщин, как правило, больше жировой ткани, что сказывается на характере распределения гидрофильных и гидрофобных ксенобиотиков. Активность некоторых энзимов, метаболизирующих чужеродные соединения у мужчин и женщин неодинакова. Так, активность эстеразы ацетилсалициловой кислоты у мужчин выше, а моноаминоксидазы - ниже.
-
Не обусловленные генетически особенности реакции организма на действие токсикантовВозрастные различия
В процессе индивидуального развития человека и животных выделяют эмбриональный, фетальный, неонатальный, перинатальный, а также периоды созревания, зрелого возраста и старости. Чувствительность организма к токсикантам в эти периоды различна. Это обусловлено процессами развития, созревания и дифференциации тканей, возрастными особенностями морфологии, физиологии и биохимии органов и систем организма. В различные периоды развития и жизни организма подвергаются существенным изменениям: характер вазкуляризации тканей, проницаемости гистогематических и иных барьеров, функции нервной, эндокринной, иммунной систем и т.д. На таблице представлены некоторые различия между организмами, находящимися в разных периодах развития и жизни, сказывающиеся на чувствительности к ксенобиотикам.
-
-
Различия между периодом зрелости и старости 1. Резорбция в желудочно-кишечном тракте. Постепенное снижение числа резорбирующих клеток. Повышение рН содержимого желудка. Снижение подвижности желудочно-кишечного тракта. Понижение интенсивности обмена в слизистой тонкой кишки. 2. Распределение Уменьшение количества воды в организме. Увеличение количества жировой ткани. Ослабление кровотока в тканях. Снижение проницаемости гистогематических барьеров. Снижение связывающей способности белков крови. 3. Биотрансформация. Частичное снижение метаболической активности печени. 4. Экскреция. Незначительное понижение почечной секреции. Замедление почечной экскреции.
-
Влияние массы тела
Более высокая, в сравнении с нормой, масса тела как правило является следствием избыточного накопления жировой ткани. Вещества, накапливающиеся в жире в этом случае действуют слабее. Ожирение нередко сопровождается нарушением функций печени, поэтому у тучных людей характер токсического действия некоторых ксенобиотиков может существенно изменяться.
-
Влияние беременности
Во время беременности изменяются многие параметры организма: масса тела, соотношение объемов интра- и экстрацеллюлярной жидкости, содержание жировой ткани, скорость эвакуации желудочного содержимого, концентрация белков плазмы крови, относительный объем сердца, кровоснабжение почек, интенсивность клубочковой фильтрации и т.д. Все это естественно приводит к значительному изменению чувствительности беременных к токсикантам. К тому же измененный гормональный фон сказывается на активности энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. В большинстве случаев практически не возможно предсказать, как измениться токсичность вещества при беременности. Это следует устанавливать в каждом случае экспериментально.
-
ВЛИЯНИЕ УСЛОВИЙ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА И КАЧЕСТВА СРЕДЫ ОБИТАНИЯ НА ТОКСИЧНОСТЬ
Биологические системы постоянно обмениваются с окружающей средой веществом, энергией, информацией и потому их функциональное состояние находится в полной зависимости от состояния среды. В определенных границах биосистемы способны приспосабливаться к изменению свойств окружающей среды. При этом изменяются их биохимические, физиологические, морфологические характеристики, а, стало быть, и чувствительность к ксенобиотикам. Колебания чувствительности к ядам в зависимости от условий, в которых яд действует, отмечаются на всех уровнях организации жизни: клеточном, органном, организменном, популяционном.
-
Свойства среды влияют на все звенья цепи формирования и развития токсического процесса: резорбцию, распределение, метаболизм, элиминацию ксенобиотика, взаимодействие его с рецепторами, активацию патологических и репаративных процессов.
-
Факторы, оказывающие влияние на токсичность ксенобиотиков
-
Временная периодичность в изменении чувствительности организма к ксенобиотику зависит как от геофизических факторов (смена дня и ночи, времен года), так и от биосоциальныхъ факторов, генетических особенностей организма и т.д.
-
1. Питание Количество и качество потребляемой пищи оказывают сложное влияние на чувствительность человека и животных к токсикантам. У лиц, находящихся на диете богатой белками, но бедной углеводами период полупревращения феназона уменьшается на 7 часов (с 16,2 до 9,5 часов), теофиллина с 8,1 до 5,2 часов. При переходе на диету с противоположным соотношением белков и углеводов в пище период полупревращения ксенобиотиков возрастает. Дефицит в пище белков и липидов приводит к снижению интенсивности метаболизма ксенобиотиков печенью. В этой связи токсичность веществ, подвергающихся в организме биоактивации, понижена у лиц находящихся на белковой диете. Содержание углеводов в потребляемой пище мало сказывается на интенсивности процесса метаболизма ксенобиотиков и на их токсичности.
-
Хроническое недоедание понижает резорбцию веществ в желудочно-кишечном тракте и скорость их метаболизма. Развивающаяся гипоальбуминемия приводит к снижению фракции веществ, связывающихся альбуминами плазмы крови. В итоге, элиминация токсикантов путем биотрансформации угнетается, но почечная экскреция проходит с большей скоростью.
-
2. Условия содержания экспериментальных животных В условиях эксперимента удалось установить, что токсичность веществ зависит от того, содержатся ли они изолированно или группой. Токсичность некоторых веществ, действующих на ЦНС, при изолированном содержании животных ниже
-
3. Содержание в стерильных условиях У животных, рожденных и выращенных в стерильных условиях, отсутствует кишечная флора. Это является причиной полного прекращения у них процессов внутрикишечного метаболизма ксенобиотиков, в частности деглюкуронидирования конъюгатов, и подавления внутрипеченочной циркуляции некоторых чужеродных веществ. У животных, содержащихся в стерильных условиях, внутрипеченочная циркуляция подавлена. Вследствие этого существенно ускоряется экскреция вещества из организма, снижается вероятность развития патологических процессов.
-
4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам Многие биологические процессы, такие как синтез ДНК, РНК, белков, нейромедиаторов, активность энзимов, параметры гемодинамики, рН мочи, количество электролитов в моче, температура тела, количество форменных элементов в крови, гормональная активность, интенсивность обмена веществ и т.д. - постоянно, достаточно ритмично изменяются во времени. У человека и животных выявлено более 100 ритмических изменений различных характеристик и функций организма. Естественно, что чувствительность организма к токсикантам также постоянно изменяется.
-
Циркадные ритмы Циркадными, называются суточные колебания показателей жизнедеятельности, обусловленные генетическими механизмами и выявляемые даже на клеточном уровне. У различных видов живых существ характер суточной ритмики различен. Так, у людей максимальное содержание кортикостероидов в крови определяется утром, в момент пробуждения, у крыс - вечером, при приближении темного времени суток, т.е. также в конце периода покоя. Эти колебания регулируются, в основном, сменой светлого и темного времени суток, а также некоторыми биосоциальными факторами. В основе суточных колебаний чувствительности человека и высших животных к токсикантам лежат изменения активности энзимов, метаболизирующих ксенобиотики, содержания гормонов в крови и нейромедиаторов в нервной ткани, спонтанной подвижности кишечника и многие другие причины.
-
Поскольку чувствительность организма к различным токсикантам изменяется вследствие колебания характеристик разных биологических процессов, общая временная зависимость изменения токсичности для всех ксенобиотиков отсутствует, и для каждого вещества в отдельности, в случае необходимости, определяется экспериментально. С учетом сказанного, исследования по оценке острой токсичности веществ следует проводить в одно и тоже время суток.
-
Годичные ритмы Годичные изменения чувствительности к токсикантам особенно характерны для холоднокровных животных. Однако некоторые колебания чувствительности отмечаются и у теплокровных. Например, у крыс линии Wistar в течение года определяются достоверные изменения чувствительности к токсическому действию никотина. Не исключено, что это связано с колебаниями среднесуточной температуры и влажности воздуха. Максимальная токсичность выявляется в теплое время года.
-
5. Температура окружающего воздуха Скорость течения различных биологических процессов изменяется в зависимости от изменения температуры не одинаково. Диффузия токсикантов и их метаболитов через биологические барьеры, будучи физическим процессом, в меньшей степени зависит от температуры, чем течение, скажем, биохимических реакций превращения веществ в тканях. Однако диффузия является важным механизмом поступления большинства ксенобиотиков в организм. Поэтому, при более высоких температурах резорбция химических веществ, в целом, идет с большей скоростью, чем при низких. В этой связи охлаждение места действия токсиканта (место укуса ядовитых змей, насекомых) иногда может замедлить скорость резорбции яда и развития поражения.
-
Резорбция через кожу также существенно возрастает при повышении температуры. С изменением температуры изменяется реактивность организма. Изменяется, например, частота и сила сердечных сокращений. Это, в свою очередь, приводит к изменению реакции сердечной мышцы на действие токсиканта.
-
Как правило в большей степени зависит от температуры окружающей среды токсичность веществ, влияющих на температуру тела. Существенно влияют на температуру тела токсиканты, влияющие на механизмы нейромедиаторной передачи нервных импульсов в холинэргических, катехоламинергических, серотонинергических синапсах. Токсичность этих веществ, в свою очередь, существенно зависит от температуры.
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.