Презентация на тему "Подходы к лечению наследственных болезней"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Принципы лечения наследственных заболеваний Сержанова Виктория Андреевна МГНЦ РАМН

• 
  Слайд 2

  Подходы к лечению наследственных болезней

  Симптоматическое Этиологическое Патогенетическое

• 
  Слайд 3

  Патогенетическое лечение

• 
  Слайд 4
  

  Генная терапия

• 
  Слайд 5

  Что такое генная терапия?

  Генная терапия —совокупность генно-инженерных и медицинских методов, направленных на внесение изменений  генетический аппарат клеток человека с целью лечения заболеваний. 

• 
  Слайд 6

  Отличие генной терапии от “стандартной ” терапии

  Мутация в гене Мутантный (неправильный) белок Заболевание Таргетная терапия Генная терапия “Стандартная” терапия Мутантная РНК

• 
  Слайд 7

  В каких случаях может быть применена генная терапия?

  Чужеродный генетический материал (вирусная инфекция) Соматические мутации (рак, диабет и т.д.) Наследственные заболевания

• 
  Слайд 8
  

  На какие заболевания направлена генная терапия? Рак 64.1% Моногенные 9.1% Инфекционные 8.2% Сердечно-сосудистые 7.8% Неврологические 1.8% Офтальмологическая патология 1.6% Воспалительные 0.7% На 2014 год

• 
  Слайд 9
  

  По странам На 2014 год

• 
  Слайд 10
  

  По странам На 2014 год

• 
  Слайд 11
  

  Что представляет из себя препарат для генной терапии? Плазмида Олигонуклеотид

• 
  Слайд 12
  

  Способы доставки генетического материала в клетки мишени Вирусные Невирусные Ретровирусные Аденовирусные Аденоассоциированные вирусы Физические Биологические Электропорация Микроинъекция Генная пушка Липосомы Рецепторо-опосредованныйэндоцитоз

• 
  Слайд 13
  

  Основные методы доставки геннотерапевтических препаратов Вирусы 66.8% Липосомы 5.3% На 2014 год

• 
  Слайд 14
  

  Пути введения генетической информации больному В зависимости от способа введения экзогенной генетической информации в геном пациента генная терапия может проводиться либо в культуре клеток (exvivo), либо непосредственно в организме (invivo). Ex vivo In vivo

• 
  Слайд 15

  Ex vivo генная терапия

  3. Заражение клеток вирусом 2. Введение гена в вирус 4. Возвращение генетически измененных клеток в тот же организм 5. Генетически измененные клетки продуцируют не хватающий организму белок 1. Выделение клеток из организма

• 
  Слайд 16
  

  Используют собственные клетки организма , иммунная система их не отторгает. В настоящее время в большинстве допущенных к клиническим испытаниям программ генной терапии используется именно этот подход . Ex vivo генная терапия

• 
  Слайд 17

  In vivo генная терапия

  Прямое введение генов непосредственно в ткани больного. Особенно перспективно введение генов с помощью аэрозолей для лечения пульмонологических заболеваний (муковисцидоз, рак легких). 2. Инъекция вируса в орган-мишень 1. Введение гена в вирус

• 
  Слайд 18
  

  эмбриональные (фетальная генотерапия): чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития введенный материал попадает во все клетки,в том числе ,в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению. существует ряд проблем, в том числе этического характера. пока неприменима для человека. Клетки-мишени для генной терапии  соматические (соматическая генотерапия) : генетический материал вводят только в соматические клетки не передается половым клеткам. основные клетки-мишени для генной терапии

• 
  Слайд 19

  Что такое аллель гена?

  Ген является частью хромосомы У человека двойной набор хромосом (2N) и,соответсвенно, аллелей От папы От мамы + У одного человека каждый ген представлен не более,чем2 аллелями . аллель А аллель а Аллель это вариант гена. В популяции один ген может быть представлен огромным количеством аллелей. Аа Ген Х А2 А1 A3 An

• 
  Слайд 20

  Наследственные заболевания

  Обусловлены экспрессией мутантного аллеля Ген Х А2 А1 A3 An А167 А15 Здоровые аллели Мутантные аллели

• 
  Слайд 21

  Доминантные и рецессивные заболевания

  Доминантные заболевания: Мутантный аллель фенотипически проявляется и в гетерозиготном, и в гомозиготном состоянии Рецессивные заболевания: Мутантный аллель фенотипически проявляется только в гомозиготном состоянии Экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна больной носитель носитель здоровый носитель мутантный аллель здоровый больной здоровый больной

• 
  Слайд 22

  Стратегии генной терапии

  Подавление функции гена Восстановление функции гена Норма Болезнь Болезнь Норма Рак Доминантные заболевания Рецессивные заболевания

• 
  Слайд 23
  

  Стратегии генной терапии Восстановление функции гена: в клетку организма, которая страдает от потери функции определенного гена, нужно доставить ген, способный обеспечивать недостающую функцию. Например, при рецессивных наследственных заболеваниях. Подавление функции гена: часто болезнь вызывается избыточной функцией, несвойственной нормальной клетке. Например, при инфекциях или опухолевых трансформациях. Тогда необходимо эту излишнюю функцию подавить . нацелены на коррекцию дефекта клетки генными модификациями этой же клетки

• 
  Слайд 24
  

   Пополняющая генная терапия: Больной ген продолжает существовать, но вводят дополнительный здоровый ген, который увеличивает количество недостающего продукта. Таким образом можно вылечить болезни рецессивного типа. Болезни доминантного типа так вылечить нельзя, так как доминантный фенотип проявляется и в присутствии здорового гена, поэтому пополняющая генная терапия здесь не работает. Восстановление функции гена

• 
  Слайд 25

  Рекомбинантные вирусы

  Вирусы могут проникать в клетки человека и осуществлять стабильное внедрение собственного генетического материала в геном клетки хозяина. Поэтому было предложено использовать их  для доставки желаемой генетической информации в геном клеток-мишеней.

• 
  Слайд 26
  

  Особенности использования рекомбинантных вирусов Недостатки: Имунногенность (человеческий организм приучен бороться с вирусами, и при введении большого количества вирусных частиц возникает иммунный ответ) Неконтролируемое встраивание генома вируса в геном клетки-мишени, что может привести к опухолеобразованию. Небезопасны. Преимущества: Стабильная экспрессия Высокая эффективность трансфекции

• 
  Слайд 27
  

  Вирусные векторные системы Ретровирусные векторные системы +: Способны интегрировать «терапевтический» ген в геном клетки (длительный эффект) -: нельзя предсказать куда именно будет интегрироваться ген (риск развития осложнений) MoMLV

• 
  Слайд 28
  

  Вирусные векторные системы Аденовирусные векторные системы Не способны интегрироваться в геном клетки-мищени (непродолжительное действие)

• 
  Слайд 29
  

  Вирусные векторные системы Аденоассоциированные векторные системы +: Способен интегрироваться в определенное место в геноме человека -: маленький размер вируса не позволяет переносить большие гены

• 
  Слайд 30
  

  Сравнение различных способов доставки генетического материала в клетки-мишени

• 
  Слайд 31
  

  Подавление функции “вредного” гена на уровне мРНК Антисмысловыеолигонуклеотиды (АСОН) РНК-интерференция

• 
  Слайд 32

  От чего зависит эффективность генной терапии?

  Решающим условием успешной генотерапииявляется : Эффективная доставка чужеродного генетического материала в клетки-мишени Длительное функционирование чужеродного генетического материала в клетках-мишенях

• 
  Слайд 33
  

  На 2014 год: 2076 геннотерапевтических препаратов проходят клинические испытания

  Фазы клинических испытаний

• 
  Слайд 34

  Первые попытки применения генной терапии

• 
  Слайд 35

  Недостаточность аденозиндезаминазы

  Этиология: Фермент аденозин дезаминаза катализруетпревращение аденозина в инозин и аммиак. Отсутствие этого фермента ведет к накоплению токсичного для лимфоцитов дезокси-АТФ и последующей гибели клеток. Клиническая картина: Лимфопения. Абсолютное число лимфоцитов в среднем не достигает 500 в 1 мкл, при этом значительно снижено число как Т-, так и В- и NK-клеток. Вследствие поражения клеточного иммунитета у больных возникают частые тяжелые инфекции. Стандартный метод лечения: Трансплантация костного мозга и периодическое в/в введение рекомбинантного фермента.

• 
  Слайд 36
  

  Эта болезнь представляет собой аутосомное рецессивное заболевание. Дети, больные этим наследственным дефектом, гомозиготны по поврежденному гену. А гетерозиготные родители имеют пониженный уровень фермента. Лимфоциты больной 4-х летней девочки заранее были отделены от остальных элементов крови, Т-лимфоциты стимулированы к росту. Затем в условиях invitro в них был введен ген аденозиндезаминазыс помощью ретровирусноговектора . Приготовленные таким образом генно-инженерные лимфоциты были возвращены в кровоток. Процесс введения генно-инженерных лимфоцитов повторяли 7 раз на протяжении 10,5 месяцев. После этого произошло заметное улучшение иммунной функции и примерно четверть ее Т-клеток оказались генно-инженерными. Наблюдалось повышение уровня аденозиндезаминазы. Недостаток метода: небольшая продолжительность жизни зрелых Т-клеток, необходимо повторять процедуру. Последующие испытания с применением стволовых кроветворных клеток.

• 
  Слайд 37
  

  Генная терапия недостаточности аденозиндезаминазы была осуществлена посредством модификации Т-лимфоцитов  американским врачом У. Ф. Андерсоном. Первая успешная попытка применения exvivoгенной терапии . Это событие произошло 14 сентября 1990 г., и дата считается днем рождения реальной генной терапии. С этого года стал издаваться журнал Генная терапия.

• 
  Слайд 38
  

  Как обстоят дела на сегодняшний день ? В мире одобрено к применению 4 геннотерапевтических препарата: с 2003 года в Китае: Gendicine и Oncorine, предназначенные для лечения тяжелых форм рака шеи и головы. с 2011 года в России: Неоваскулген , разработанный Институтом Стволовых Клеток Человека и предназначенный для лечения ишемии нижних конечностей. С 2012 года Glybera в ЕС. Лечение семейного дефицита ЛПЛ. В США до сих пор запрещено использование генной терапии в клинике. В настоящее время курс геннотерапевтического воздействия во всем мире прошло около 10 тысяч пациентов, в данной области зарегистрировано более 2300 протоколов клинических испытаний.  

• 
  Слайд 39
  

  Семейный дефицит липопротеиновой липазы Семейный дефицит липопротеиновой липазы: Аутосомно-рецессивное заболевание Характеризуется снижением активности или полным отсутствием липопротеиновой липазы. При недостаточности этого фермента резко повышается уровень хиломикронов (частиц, участвующих в транспортировке жиров) в крови. У больных из-за того, что сосуды «забиваются жиром», инфаркт миокарда или инсульт могут случиться в возрасте 20–25 лет. Среди менее устрашающих последствий спонтанное или вызванное нарушением диеты воспаление поджелудочной железы — панкреатит.

• 
  Слайд 40
  

  Glybera Glyberaпервый случай разрешения применения генной терапии в Европе (2012). Аденассоциированный вектор Необходима однократная инъекция в мышцы  Испытания проводились на 27 пациентах. Между третьей и двенадцатой неделями после введения препарата наблюдалось ощутимое снижение концентрации жиров в крови. Стоимость лечения: 1.6 млн$. Самое дорогое лечение на сегодняшний день

• 
  Слайд 41
  

  Проблемы генной терапии Генная терапия ещё далека от широкого практического использования. Пока основные успехи достигнуты на моделях. Много примеров разных откликов человека и экспериментальных животных на одну и ту же обработку Далеки от решения проблемы с адресной доставкой генотерапевтических препаратов Возможны серьезные побочные эффекты

• 
  Слайд 42

  Спасибо за внимание!