Презентация на тему "Гранулоцитарный колоние стимулирующий фактор и клиническая практика"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор(G-CSF) и клиническая практика

  Ананьева Елена 3группа 6курс

• 
  Слайд 2

  Иммунитет и защита организма

  Нейтрофилы – один из элементов, реализующих защитную функцию иммунитета (1-я линия защиты) Лейкоциты Незернистые (агранулоциты) Зернистые (гранулоциты) Лимфоциты Моноциты Эозинофилы Нейтрофилы Базофилы Нейтрофилы составляют 50% всех лейкоцитов и 94% все гранулоцитов.

• 
  Слайд 3

  Основные функции нейтрофилов

  Нейтрофилы в большом количестве первыми «прибывают» на «место инфекции». Длительность жизни нейтрофилов составляет несколько недель, поэтому они продуцируются костным мозгом постоянно в больших количествах. Ежедневно в организме человека образуется около 120млрд гранулоцитов (94% из них составляют нейтрофилы). В стрессовой ситуации (например, в случае инфекционного заболевания) выработка гранулоцитов возрастает в 10раз. Такие агрессивные виды лечения, как химио- и радиотерапия, серьезно повреждают эти быстроразмножающиеся клетки; развивается нейтропения. Пациенты с нейтропенией чрезвычайно подвержены риску развития инфекций.

• 
  Слайд 4

  G-CSF

  Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор(Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF) – ключевой регулятор выработки нейтрофилов. Широко применяется в медицине для лечения нейтропений различной этиологии.

• 
  Слайд 5

  История

  1967г. Получено первоначальное представление о наличие факторов, от которых зависит рост и дифференциация белых кровяных телец. 1980г. Выделено активное вещество, получившее название «гранулоцитно-макрофагальный фактор дифференциации». 1983г. Выделен термин «G-CSF». 1985г. Первые очистки G-CSF до гомогенности. G-CSF впервые получили из плаценты и опухолевых клеточных линий, продуцирующих этот фактор конститутивно. 1986-1987г. Начало эры рекомбинантного G-CSF Несколько ученых независимо друг от друга клонировали ген человеческого G-CSF.

• 
  Слайд 6

  G-CSF продуцируется многими клетками:

  стромальными клетками костного мозга; эндотелиальными клетками; макрофагами; гранулоцитами; фибробластами; астроцитами.

• 
  Слайд 7
  

  G-CSF действует только на те клетки, в которых экспрессируется соответствующие рецепторы

  Клетки-«мишени» Гемопоэтические (кроветворные)клетки Негемопоэтические клетки Клетки нейтрофильного ряда Нейроны Эндотелиальные Глиальные

• 
  Слайд 8

  Биологическая функция G-CSF

  G-CSF Клетки – предшественники нейтрофилов: стимуляция дифференциация функциональная активация Влияние на иммунную систему: Способность сдвигать профиль цитокинов Th1/Th2 в сторону Th2 Влияние на функции антиген-презентирующих клеток Влияние на нервную систему: противовоспалительное действие подавление апоптоза стимуляция нейрогенеза Регуляция функции Т-клеток и дендритных клеток Нейропротектор Стимуляция производства гранулоцитов

• 
  Слайд 9

  Биологическая функции G-CSF

  Осуществляются в основном посредством активации сигнального пути JAK/STAT. JAK/STAT– Janus-киназа/ сигнальные белки-трансдукторы и активаторы транскрипции.

• 
  Слайд 10

  Сигнальный путь JAK/STAT, используемый G-CSF

• 
  Слайд 11

  Разные «сценарии» транскрипции

• 
  Слайд 12

  Биологическая функция G-CSF

  G-CSF Клетки – предшественники нейтрофилов: стимуляция дифференциация функциональная активация Влияние на иммунную систему: Способность сдвигать профиль цитокинов Th1/Th2 в сторону Th2 Влияние на функции антиген-презентирующих клеток Влияние на нервную систему: противовоспалительное действие подавление апоптоза стимуляция нейрогенеза Регуляция функции Т-клеток и дендритных клеток Нейропротектор Стимуляция производства гранулоцитов On-label Перспективно Перспективно

• 
  Слайд 13

  «On-label» области клинического применения рекомбинантного G-CSF

  Онкология, гематология Врожденные и приобретенные нарушения функции костного мозга Нейтропении, вызванная химио- и радиотерапией Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Широкое клиническое применение Безопасный и хорошо переносимый препарат, практически без серьезных побочных действий

• 
  Слайд 14
  

  G-CSF в онкологии В настоящее время в онкологии применяются 4 препарата: Filgrastim(Neupogen) Amgen 5мкг/кг/день Lenograstim(Granocyte) Chugai 150мкг/м2/день Pegfigrastim (Neulasta) Amgen 6мг Sargramostim GM-CSF(Leukine) Bayer 250мг/м2/день

• 
  Слайд 15

  ПрименениеG-CSF в онкологииASCO рекомендации (2006)

  Снижение длительности нейтропении и частоты возникновения инфекционных осложнений: - после химиотерапии; - после радиотерапии, получаемой одновременно с химиотерапией; -после трансплантации костного мозга; 2. Увеличение интенсивности проводимой химиотерапии или уменьшение периода между курсами. 3. Проведение мобилизации при трансплантации костного мозга(аллогенной или аутологичной). 4. Адъювантная терапия при трансплантации клеток-предшественников. 5. Терапия острой лейкимии и миелодиспластического синдрома. 6. Лечение миелоидных опухолей. 7. Первичная и вторичная профилактика.

• 
  Слайд 16

  Химиоиндуцированнаянейтропения.Первичная профилактика

  ASCO рекомендации Применение колониестимулирующего фактора показано пациентам, получающим лечение по химиотерапевтическим схемам, которые вызывают более 40% фебрильной нейтропении, или при определенных обстоятельствах, таких как: Уже имевшая место нетропения; Прохождение курса радиотерапии; Уже проведенная радиотерапия; Имевшая место лихорадка, вызванная ХТ; Выраженное нарушение иммунного статуса; Инфекционные осложнения.

• 
  Слайд 17

  Химиоиндуцированнаянейтропения.Вторичная профилактика

  ASCOрекомендации Использование CSFs можно снизить вероятность фебрильной нейтропении в ходе последующих циклов химиотерапии. В настоящий момент отсутствуют данные, свидетельствующие, что использование CSFs увеличивает частичную и общую выживаемость онкологических пациентов.

• 
  Слайд 18

  Применение G-CSF для увеличения интенсивности химиотерапии

  Многие исследования показали, что применение G-CSFпозволяет значительно увеличить интенсивность доз химиотерапии. При этом известно, что прогноз течения болезни зависит от объема полученного лечения. Но показано, что, кроме онкогематологических заболеваний, увеличение дозы (по сравнению со стандартными дозировками) улучшает выживаемость и качество жизни пациента, продлевает период ремиссии.

• 
  Слайд 19

  Применение G-CSF для уменишения периодов между курсами химиотерапии

  Общеизвестно, что, для того чтобы уменьшить опухолевую массу, более эффективно увеличить частоту курсов химиотерапии, а не дозу препаратов. Например. Рак молочной железы (Citron et al JCO 2003) Введение комбинации доксорубицина, паклитаксела и циклофосфамида каждые 2 недели vs. каждые 3 недели показало снижение риска рецидива за 3 года на 26% (р=0,010) и риск смерти на 31% (р=0,014).

• 
  Слайд 20

  Pivotal TrailFilgrastim/Amgen

  В октябре 1988 – сентябрь 1990гг. 123 пациента с рекуррентной инфекцией и выраженной хронической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов 0,5 х 10 9 ед/л) были включенны в исследование 3-й фазы и разделены на 2 группы. Первая группа начала немедленно получать филграстим в дозе от 3,45 до 11,50 мг/кг/день; вторая группа – после 4 месяцев наблюдения. Всего филграстим получили 120 пациентов. Выводы исследования Отмеченно 50-процентное снижение уровня и выражености инфекционных явлений. Отмечено 70-процентное снижение потребления антибиотиков. Аспират костного мозга, взятый у пациентов, которые получали филгратим, показал повышение выработки и зрелости нейтрофилов. Отмечено повышение количества циркулирующих нейтрофилов.

• 
  Слайд 21

  Pivotal TrailLenograstim

  Рандомизированноемультицентровое исследование; 102 пациента с тяжелой апластической анемией, получавших 12 недель стандартную химиотерапию с подкожным введением ленограстима и не имевших факторов роста гранулоцитов. Выводы исследования В группе ленограстима среднее время востановления кроветворной функции было значительно короче (6 недель по сравнению с 16 неделями без применения факторов роста). Продолжительность нейтрофильного ответа была значительно больше в группе ленограстима. Медиана 5-летней выживаемости была одинаковой в обеих группах.

• 
  Слайд 22

  Pivotal TrailPegfilgrastim

  Ноябрь1999 – май 2000г.; 157пациентов с раком молочной железы были включины в исследование 3 фазы. Применявшаяся схема химиотерапии: доксорудицин-доксетаксел каждые 3 недели. Пациентки были разделены на получавших ПЭГ-филграстим и получавших 5мг/кг филграстим ежедневно. Критериями сравнения были избраны такие показатели нейтропении, как частота, длительность и глубина. Выводы исследования Отмечена одинаковая эффективность единоразового введения ПЭГ-филграстима и ежедневного введения филграстима. Отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении в группе ПЭГ-филграстима. Отмечена одинаковая безопасность введения ПЭГ-филграстима и филграстима.

• 
  Слайд 23

  G-CSF: перспективные направления

  Иммунные и аутоиммунные заболевания По данным исследований, проведенных на животных, G-CSF играет положительную роль в профилактике и лечении иммунных и аутоиммунных заболеваний, таких как: рассеянный склероз; системная красная волчанка; воспалительные заболевания кишечника диабет 1-го типа; реакция «трасплантант против хозяина» (при пересадке тканей)

• 
  Слайд 24

  Нейропротекторные свойства G-CSF

  G-CSF- рецепторы имеется на нейронах различных участков головного и спинного мозга, что обуславливает: противовоспалительное действие G-CSF на ЦНС, которое основано на его способности модулировать воспалительный ответ(сдвигать Th1/Th2 в сторону Th2); антиапоптическое действие на нейроны (подавляет программируемую гибель клеток); стимуляция нейрогенеза. Способен уменьшать отек, воспаление и гибель клеток мозга при травмах. Стимулирует «востановительные работы» после травмы.

• 
  Слайд 25

  Инфаркт миокарда

  ПрименениеG-CSF обусловлено его свойством стимулировать стволовые клетки и таким образом способствовать образованию новых кровеносных сосудов и восстановлению тканей поврежденного миокарда. Две альтернативные технологии: 1) интракоронарное введение стволовых(экзо-, эндогенных) клеток; 2)увеличение количества собственных циркулирующих стволовых клеток путем их мобилизации из костного мозга с помощью G-CSF. 7КИ на разных стадях(I-IV), 2004-2007гг.

• 
  Слайд 26

  Инсульт

  Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое испытание с увеличением дозы; фаза IIa; исследующее лечение инсульта препаратом АХ200 (G-CSF). Цели исследования Оценка безопасности и переносимости препарата у пациентов с инсультом. Оценка эффективности препарата в сравнение с плацебо.

• 
  Слайд 27
  

  Колониестимулирующие факторы: многообещающее направление, но пока не утверждены для лечения инсульта

  Масштабные КИ пока не проводились. В пилотных КИ в результате применения G-CSFнезначительно снижалась смертность и необходимость в специальном уходе и значительно повышалось количество лейкоцитов. Дальнейшие рандомизированные контролируемые КИ по использованию G-CSF в процессе, либо только что завершились, результаты обрабатываются.

• 
  Слайд 28

  Нейтропения у ВИЧ-инфицированных

  Клинические исследования филграстима показали, что уменьшение нейтропении при ВИЧ снижает уровень заболеваемости и смертности от бактериальных инфекций. Испытание включало 258 ВИЧ-инфицированных с бактериальной инфекцией.