Презентация на тему "Генетические аспекты онкогенеза"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Генетические аспекты онкогенеза

  Студентки 4 курса Датиевой И.А.

• 
  Слайд 2
  

  Канцерогене́з (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (син. онкогенез).

  Выделяют следующие стадии формирования опухоли

  • Гиперплазия ткани
  • Доброкачественная опухоль
  • Дисплазия
  • Рак insitu
  • Инвазивный рак

  Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.

  • Рак insitu прорастает базальную мембрану. Опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.
  • Переход рака insitu в микрокарциному. Инвазия опухолевых клеток через базальную мембрану
  • Прорастание опухолевых клеток через базальную мембрану и инвазия в подлежащую ткань. Врастание в кровеносные и лимфатические сосуды
• 
  Слайд 3
  

  • Генетические аспекты этиологии и патогенеза злокачественных новообразований у человека изучаются очень давно. Первым предположил роль наследственности, как одного из механизмов канцерогенеза, французский хирург Брока, описавший в 1869 г. родословную семьи своей жены, где из 24 женщин 10 умерли от рака молочной железы. Как и для всех мультифакториальных заболеваний реализация механизмов канцерогенеза обеспечивается совместным действием целого ряда генетических и средовых факторов.
  • Основными генетическими механизмами, запускающими процесс канцерогенеза, у человека являются мутации генов двух групп семейств, контролирующих процессы жизнеобеспечения клетки: протоонкогенов и антионкогенов (генов-супрессоров опухолевого роста).
• 
  Слайд 4
  

  Протоонкогены — это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген – определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации).

  Хромосомный набор нормальной (слева) и раковой клетки

• 
  Слайд 5
  

  На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т.д.). Так же раскрыт патогенез лимфомыБеркитта активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

• 
  Слайд 6
  

  Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

• 
  Слайд 7
  

  Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и БертомФогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплодия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома.

• 
  Слайд 8
  

  По мнению некоторых ученых, еще одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врожденный или приобретенный дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено по крайней мере 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечет за собой нарушение функции всей репаративной системы, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb).

• 
  Слайд 9
  
• 
  Слайд 10
  

  Протоонкогены представляют собой группу семейств генов, которые играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток, функционировании клеточных рецепторов, репарации ДНК и формировании ответа на внешние регуляторные сигналы. Продукты этих генов в норме регулируют многостадийный процесс сигнальной трансдукции. Передача сигналов опосредована тремя механизмами:

  • фосфорилированиемсерина, треонина и тирозина в остатках белков путем отщепления фосфатной группы от АТР, в результате чего изменяется конфигурация белка-фермента и его активность;
  • регуляцией активности GTPазы, осуществляющей GDP/GTP-преврашение и выполняющей роль молекулярного медиатора мембрано-ассоциированных тирозин-киназы и серин-треонин-киназы;
  • регуляцией репликации ДНК, экспрессии ядерных генов и процессов агюптоза. Гены-супрессоры опухолевого роста в норме отвечают за подавление клеточной пролиферации на определенных стадиях онтогенеза, т.е. регулируют (тормозят) экспрессию протоонкогенов.
• 
  Слайд 11
  
• 
  Слайд 12
  

  Трансформация нормальной клетки в опухолевую представляет собой длинную цепь событий, инициируемых каскадом мутаций в протоонкогенах и генах-супрессорах. Механизмы канцерогенеза, запускаемые мутациями в генах этих двух групп семейств, несколько различаются. Мутации в протоонкогенах, обусловливающие их трансформацию в так называемые клеточные (целлюлярные) онкогены (с-опс), могут затрагивать структурную часть гена и приводить к изменению его продукта или повышать уровень экспрессии гена за счет хромосомных перестроек и/или мутаций в регуляторной части (в области промотора или энхансера) или амплификации (увеличения числа копий).

• 
  Слайд 13
  

  Мутации в структурной части гена - это, как правило, точковые мутации, меняющие конфигурацию белка, в результате чего активируется аутофосфорилирование, увеличивается активность фермента и, следовательно, усиливается клеточный рост. Эти мутации аутосомно-доминантные, так как для злокачественной трансформации клетки не нужен второй сопутствующий онкоген.

• 
  Слайд 14
  

  Такие мутации описаны для семейства протоонкогеновras: так в гене c-Ha-ras в кодоне, соответствующем 12-й аминокислоте белка p21ras, замена G -> Т (в белке - замена глицина на валин) приводит к развитию карциномы мочевого пузыря; точковая мутация в гене c-N-ras, приводящая к замене лизина на глицин в 61-м положении белка р21ras, обусловливает развитие меланом и ряда карцином; активация протонкогена c-Ki-ras2 вследствие двух различных точковых мутаций в одном и том же кодоне, соответствующем 12-й аминокислоте белка р21 ras (замена глицина на валин или цистеин), приводит к развитию острого миелоидного лейкоза или карциномы щитовидной железы, соответственно. Точковые мутации выявлены и в гене erbA: замена ряда аминокислот в аминотерминальных положениях на валин в белке P75erb приводит к развитию эритробластозов.

• 
  Слайд 15
  

  При анализе кариотипа больных с различными типами опухолей часто выявляются транслокации, делеции и инсерции. В результате этих хромосомных перестроек протоонкоген может попасть в зону действия активного промотора, при этом транскрипция протоонкогена увеличится. Так протоонкогены c-mos, с-тус и с-аbl активируются вследствие транслокаций t(8;21), t(8;14), t(9;22), соответственно, что приводит к развитию следующих опухолей: острого миелоидного лейкоза, лимфомыБеркитта, хронического миелоидного лейкоза. Делеции 11р рядом с областью расположения гена c-ras - Пр13, могут привести к развитию аниридии или опухоли Вилмса.

• 
  Слайд 16
  

  Результатом транслокации может быть и амплификация гена, например, амплификация протонкогенааЫ при хроническом миелолейкозе. Предполагается, что инсерции в регуляторные участки гена представлены преимущественно последовательностями генома некоторых ДНК-содержащих вирусов или провирусной ДНК ретровирусов (РНК-содержащие). Встраивание в определенные участки генома регуляторных ДНК-последовательностей ретровирусов и/или активация провирусами промоторов клеточных онкогенов может привести к резкому усилению экспрессии протоонкогенов и развитию опухоли.

• 
  Слайд 17
  

  • Возникновение опухолей, ассоциированных с ДНК-содержащими вирусами, обусловлено тем, что вирусная ДНК становится частью клеточного генома и вместе с ним передается дочерним клеткам. При этом репликация и экспрессия вирусной ДНК частично или полностью регулируются клеточными механизмами, в зависимости от степени интеграции генома вируса.
  • Механизм регуляции экспрессии интегрированного генома вируса зависит от вида клеток. У большинства протоонкогенов человека выявлено некоторое сходство с нуклеотидной последовательностью дополнительных генов ретровирусов, обладающих онкогенным эффектом при внедрении в клетку-хозяина (вирусные онкогены - v-onc).
• 
  Слайд 18
  

  Предполагают, что онкогены ретровирусов имеют клеточную природу и возникли вследствие рекомбинации провирусной ДНК с генами, регулировавшими процессы деления, дифференцировки и метаболизма клетки. Становясь вирусными (лишенными интронов), эти гены «уходят» от клеточного контроля регуляции экспрессии, постоянно функционируют и амплифицируются. Следствием этих событий является их повышенная экспрессия, приводящая к трансформации нормальной клетки в опухолевую. Гомология протоонкогенов с провирусными ДНК-последовательностями ретровирусов объясняет роль вирусов в некоторых возможных механизмах злокачественного перерождения клеток.

• 
  Слайд 19
  

  При рекомбинации и внедрении в геном вируса последовательности, соответствующей протоонкогену, вследствие высокого уровня мутированияретровирусов, вероятность трансформации протоонкогена в онкоген возрастает. Далее процесс трансформации клетки может идти двумя путями: либо при последующей рекомбинации происходит обратное встраивание онкогена в клетку и экспрессия измененного белка, либо увеличение дозы аномального гена путем амплификации.

• 
  Слайд 20
  

  Гомология протоонкогенов и вирусных онкогенов лежит в основе и их обозначения. Для этого используется аббревиатура, состоящая из первых букв названия вируса, в котором впервые был обнаружен данный ген, а иногда индуцируемой им опухоли и поражаемого вида. Механизм амплификации гена имеется и в норме, гак как необходим для защиты клетки от стрессовых ситуаций. Например, резистентность опухолевых клеток к химиотерапии мегатрексатом при миелоидном лейкозе обусловлена амплификацией гена дигидрофолат-редуктазы - фермента, блокируемого этим препаратом. Наиболее часто наблюдается амплификация протоонкогеновтус-семейства. Этот механизм активации протоонкогена обнаружен при таких опухолях как нейробластома, около половины случаев которой обусловлено амплификацией гена N-тус, и мелкоклеточная карцинома легких, возникающая вследствие амплификации генов с-тус: N-myc и L-myc.

• 
  Слайд 21
  

  Амплификация гена может быть выявлена в виде малых добавочных хромосом, известных как минихромосомы, гомологичные соответствующим участкам хромосом. Увеличение числа копий некоторых протоонкогенов, например, N-myc при нейробластомах, характерно для поздних стадий малигнизации (озлокачествления) и предположительно может служить тестом для определения стадии развития рака и прогноза течения заболевания. Повышение экспрессии протоонкогена возможно и вследствие других механизмов, приводящих к эффекту дозы гена. Так усиление транскрипции гена может быть обусловлено эпигеномными изменениями: снижением/отсутствием действия специфического репрессора и гиперметилированием.

• 
  Слайд 22