Презентация на тему "Системная биология, лечение рака и будущее медицины"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Системная биология, лечение рака и будущее медицины

  Андрей Зиновьев Computational Systems Biology of CancerInstitut CurieParis, France

• 
  Слайд 2

  Curriculum Vitae (Google:Zinovyev)

  КГУ: Теоретическая физика (руководители Е.В. Савельев, А.М. Баранов): космология, теория гравитации, модели ранних стадий Вселенной (1993-1997) Разработка научного и бизнес- программного обеспечения (1997-2001) Биоинформатика: анализ генетических последовательностей, распознавание генов, визуализация данных (2001-2005) Химическая кинетика: методы редукции моделей для сетей химических реакций (с 2003) Вычислительная системная биология рака: математические модели молекулярных механизмов развития рака(с 2004) Кандидантская в мат.методах анализа данных (руководитель А.Н.Горбань, ИВМ СО РАН): новые методы анализа данных, применения в экономике, социологии, политологии, индустрии, медицине, мол.биологии (1999-2001)

• 
  Слайд 3

  Институт Кюри100 лет борьбы и изучения рака

  sysbio.curie.fr

• 
  Слайд 4

  План лекции

  Почему мы занимаемся исследованиями рака? Что такое системная биология? Каким образом системная биология подходит к изучению рака? Возможное будущее медицины в лечении рака

• 
  Слайд 5
  
• 
  Слайд 6

  Что такое рак?

  Заболевание, характеризующееся появлением и ростом опухоли Большая часть раков развивается из эпителиальной ткани Способность к метастазированию Роль наследственности Роль вирусов Роль мутаций

• 
  Слайд 7

  Состояние лечения рака

  Рак так же стар как и существование многоклеточных организмов Прогресс в лечении рака реален, но недостаточен Проблема рецидива не решена Необходимы радикально новые лекарства

• 
  Слайд 8

  Почему мы занимаемся исследованиями рака?

  Гуманистическая причина население стареет, во многих странах рак является причиной смертности номер один Убивает больше людей чем СПИД, малярия, туберкулез 2008 год: 7.6 млн смертей (17 млн в 2030) и 12.7 новых случаев Научно-познавательная причина для того, чтобы бороться с раком необходимо понять работу нормальной клетки исследования рака являются примером хорошо организованного научного проекта с хорошо измеряемым прогрессом

• 
  Слайд 9
  

  Что такое биологическая функция? Что такое системная биология?

• 
  Слайд 10
  

  Может ли биолог починить радио?Lazebnik, Can a biologist fix a radio?--Or, what I learned while studying apoptosis, Cancer Cell 2002, 2(3):179-82

• 
  Слайд 11
  

  SRC – Serendipitously Recovered Component MIC – Most Important Component RIC – REALLY Important Component U-MIC – Undoubtedly Most Important Component

• 
  Слайд 12
  
• 
  Слайд 13

  Метафора арифметики: вид на биологию из точных наук

  “Биологические” факты: 1+2=3! 4>2!!! 6*5=30!!! 2+4=6 “Системная биология”: понятия числа, числового порядка, алгебры => математика… 4>2!!!

• 
  Слайд 14

  Химия до таблицы Менделеева

  Newlands' law of octaves Döbereiner’s triads

• 
  Слайд 15

  Количество => Качество, Впечатления => Знания

  Количествопереходит вКачество! Гегель Кант … превращать сырой материал наших чувственных впечатлений в знание объектов…

• 
  Слайд 16

  Два типа системной биологии

  …изучать биологические системы путем их систематического возмущения и наблюдения за откликом генов, белков и информационных путей и объединения этой информации в математические модели Собирание марок …изучение структуры и динамики функций клетки и организма, а не характеристик изолированных частей клетки, уделяя особенное внимание emergentсвойствам 2001 2002 Создание бесплодных абстракций 1848 citations 881 citations

• 
  Слайд 17

  Первостепенные задачи системной биологии

  Систематизация, стандартизация и формальное представление знаний в молекулярной биологии Систематический сбор глобальных числовых данных о функционировании живой клетки Объяснение наблюдений молекулярной биологии на основе формальных (математических) моделей

• 
  Слайд 18

  Systems Biology Graphical Notation Language (www.sbgn.org)

• 
  Слайд 19
  

  Kitano’s Comprehensive map of EGFR signalling(Oda et al., Mol Syst Bio, 2005)

• 
  Слайд 20

  Системнобиологический подход к изучению рака

  Собрать систематическую и глобальную информацию о работе раковой и нормальной клетки Сравнить их между собой Отличить driver и passenger изменения Предложить способы воздействия на driver изменения, так чтобы не нарушать работу нормальных клеток Предложить формальное описание процессов объясняющее различия из биохимии клетки

• 
  Слайд 21

  Отличительные особенности (hallmarks)раковых клеток

  дающие возможность появляющиеся подавление супрессоров роста геномная нестабильность репликационное бессмертие воспаление, инициирующее рост опухолей инвазивность и метастазирование активация ангиогенеза подавление реакции имунной системы сопротивление клеточной смерти дерегуляция клеточной энергетики непрерывная активация сигналов к размножению Роберт Вайнберг, 2011

• 
  Слайд 22

  Центральная догма системной биологии

• 
  Слайд 23

  Измеряемые изменения в работе клетки

  ДНК Мутации в последовательности ДНК Изменения в числе копий различных участков ДНК Потеря гомозиготности участков ДНК (LOH) Структурные изменения генома (транслокации, перестройки) Изменение эксперессии генов Изменение числа матричных РНК Модификация способа альтернативного сплайсинга Изменения в экспрессии некодирующих РНК (таких как микроРНК) Изменения в экспрессии протеинов Изменение числа молекул транскрипционных факторов Изменение концентраций киназ Изменения в количестве активных форм биологических молекул Эпигенетические изменения Изменения в ацетиляции гистонов Изменения в метиляции ДНК Изменения в концентрациях метаболитов Изменения в силе взаимодействия между биологическими молекулами Взаимодействие между протеинами (например, транскрипц.фактором) и ДНК Взаимодействие между протеинами Изменения фенотипических характеристик клетки

• 
  Слайд 24
  

  Роль биофизики в изучении рака(большая часть исследований Института Кюри)

  Проникновение раковых клеток в окружающие ткани: уравнения движения на основе биофизических свойств Законы роста раковых опухолей в условиях гипоксии Изменения свойств межклеточного контакта при раковых трансформациях Изменения механических свойств тканей при раковых трансформациях Изучение влияния слабой радиации на жизнедеятельность клеток

• 
  Слайд 25

  Пример моделирования в биологии рака. Моделирование клеточной судьбы.

• 
  Слайд 26

  Выживание и смерть клетки в раке

  Survival Death

• 
  Слайд 27

  Математическое моделирование клеточной смерти

  (From Huber, Bullinger and Rehm, Systems Biology Approaches to the Study of Apoptosis 2009)

• 
  Слайд 28

  “Пассивное” vs “активное” выживание

  Naïve resting cell (From McCormick, Nature, 2004) AKT Survival signalling pathways Stress Toxic stress DNA damage Nutrient deprivation

• 
  Слайд 29

  Четыре лица клеточной смерти

  Cell Death Modalities Mitotic catastrophe (From Galuzzi et al, Cell Death and Diff, 2007) Apoptosis Necrosis Autophagy

• 
  Слайд 30

  Инженерия vs Биология

  Engineering solution Biological solution Prosurvival pathways Apoptosis Necrosis Cell Death Survival Prosurvival pathways Apoptosis Necrosis Cell Death Survival Duration, strength of pushing matters Decision depends on internal state

• 
  Слайд 31

  Апоптоз vs Некроз vs Выживание

  Treating cell with TNF or FASL Apoptosis Necrosis (Necroptosis) Survival

• 
  Слайд 32
  

  Mitochondrial outer membrane permeabilization: Initiator caspase Executioner caspase Апоптоз

• 
  Слайд 33
  

  No translocation of NFκB into the nucleus NFκB pathway needs ubiquitinated form of RIP1 Каскад NFκB

• 
  Слайд 34
  

  Necrosis needs kinase activity of RIP1 Некроз Mitochondria Permeability Transition ROS : Reactive Oxygen Species

• 
  Слайд 35
  

  Собранный механиз решений о клеточной судьбе

• 
  Слайд 36

  Булево моделирование

  Назначить булеву функцию на узел Example of CASP8 CASP8 = 0 when DISC-Fas=0 and DISC-TNF=0 and CASP3=0 (equivalent to no external signals from death receptors and no intracellular problems) cFLIP=1 (equivalent to inhibition by the NFkB pathway) CASP8 = 1 when DISC-Fas=1 or/and DISC-TNF=1 (equivalent to signal from death receptors) CASP3=1 (amplification signal, feedback activation) AND no cFLIP One node = one species

• 
  Слайд 37
  

  Influence graph Асинхронный граф переходов между состояниями =

• 
  Слайд 38
  

  Структура аттракторов: распределение логических стабильных состояний +TNF +TNF +TNF

• 
  Слайд 39
  

  Вероятность достигнуть конечное состояние из начального физиологического = вероятность обнаружить фенотип в эксперименте Influence graph Асинхронный граф переходов между состояниями =

• 
  Слайд 40
  

  « Вероятность » достижения фенотипа из физиологического начального состояния: TNF=0 TNF=1

• 
  Слайд 41
  

  База данных мутантных фенотипов клеточной смерти + обработка клеток некоторыми лекарствами

• 
  Слайд 42
  

  TNF=1 Naïve survival NFkB survival apoptosis necrosis Example : Caspase 8 deletion ≈ 85% survival (NFkB) ≈ 15% necrosis No apoptosis Qualitatively consistent with the literature “TNF-induced apoptosis is blocked though not necrosis” [Kawahara, Ohsawa et al.,J Cell Biol 1998] (Jurkat cells, C8-/-)

• 
  Слайд 43

  «Слабые звенья» механизма клеточной судьбы

  Colorectal tumors Ewing’s sarcoma, lung cancer, neuroblastomas Lymphomas Lymphomas, breast cancer Lung cancers, cervical cancers, oesophageal squamous cell carcinomas

• 
  Слайд 44

  Мечта системной биологии

  Создать виртуальный живой организм (воссоздать биологиюin silico) Системная медицина: модель виртуального пациента, способную предсказывать исход различных способов лечения

• 
  Слайд 45
  

  Токийская декларация, Institute Of Systems Biology, Tokyo, February 4-6 2008

  «… Recent advances in Systems Biology indicate that the time is now ripe to initiate a grand challenge project to create over the next thirty years a comprehensive, molecules-based, multi-scale, computational model of the human (‘the virtual human’), capable of simulating and predicting, with a reasonable degree of accuracy, the consequences of most of the perturbations that are relevant to healthcare… »

• 
  Слайд 46

  Допустим, что VIRTUAL HUMAN уже существует…

• 
  Слайд 47
  

  Virtual Human - Это очень амбициозный и длительный проект, но первые плоды этого проекта могут быть доступны и использованы уже сейчас, для исследования и клинических исследований

• 
  Слайд 48
  
• 
  Слайд 49
  

  RiskOGram

• 
  Слайд 50

  “Не существует гена для судьбы…” (c) GATTACA

• 
  Слайд 51

  Virtual Physiological Human

  The Virtual Physiological Human (VPH) is a methodological and technological framework that, once established, will enable collaborative investigation of the human body as a single complex system. The collective framework will make it possible to share resources and observations formed by institutions and organisations creating disparate, but integrated structural and functional models of the living human body. This system will enable academic, clinical and industrial researchers to improve their understanding of human physiology and pathology, to derive predictive hypotheses and simulations, develop and test new therapies, with the eventual outcome of better disease diagnosis, treatment and prevention tools in healthcare.

• 
  Слайд 52

  Вычислительная Системная Биология Рака (учебник)

  http://www.cancer-systems-biology.net/

• 
  Слайд 53

  Спасибо за внимание!