Презентация на тему "Генетика главного комплекса гистосовместимости"

Содержание

• 
  Слайд 1

  ГЕНЕТИКА ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

  Лекция 4

• 
  Слайд 2

  Словарик

  МНС (Major HistocompatibilityComplex) – главный комплекс гистосовместимости – система генов, кодирующих антигены, определяющих функционирование иммунной системы HLA (Human Leucocyte Antigen)– главный комплекс гистосовместимостичеловека H-2 – главный комплекс гистосовместимости мыши

• 
  Слайд 3

  ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 4

  Открытие МНС. Нобелевская премия 1980 г.

  Жан Доссе Открыл первый антиген гистосовместимости человека (HLA) Джордж Снелл Открыл антигены гистосовместимости у мыши (комплекс Н-2) Барух Бенацерраф Открыл гены иммунного ответа (Ir-гены)

• 
  Слайд 5

  ФУНКЦИИ МНС

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 6

  Биологическая роль МНС

  Распознавание «свой – чужой» – реакция отторжения трансплантата, РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) Регуляция взаимодействий клеток иммунной системы – рестрикция вовлечения в иммунный ответ лимфоцитов, через презентацию АГ Регуляциясилыиммунногоответанаантиген – гены иммунного ответа (Ir) – от англ. immuneresponse

• 
  Слайд 7

  ХАРАКТЕРИСТИКИ МНС

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 8
  

  Гены комплекса MHC (в отличие от генов TCR и Ig) не подвергаются рекомбинации. Механизм их приспособления к вариабельности (неограниченному множеству потенциальных АГ) заключается в их генетическом полиморфизме, полигенности и кодоминантном типе наследования Характеристики комплекса

• 
  Слайд 9

  Характеристики комплекса: ПОЛИМОРФИЗМ

  существование большого количества различных специфичностей HLA-генов в пределах каждого локуса. Гены отличаются между собой по нуклеотидным последовательностям, входящим в вариабельный участок ДНК

• 
  Слайд 10

  Характеристики комплекса: ПОЛИГЕННОСТЬ

  наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции

• 
  Слайд 11

  Характеристики комплекса: ПОЛИГЕННОСТЬ и ПОЛИМОРФИЗМ

  Система HLA, включает гены 1 класса: А, В, С 2 класса: DR, DP, DG

• 
  Слайд 12

  ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА МНС

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 13
  
• 
  Слайд 14
  
• 
  Слайд 15
  

  Гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC

• 
  Слайд 16
  

  MHC-Iкласс Гены групп HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют молекулы MHC класса I. MHC-II класс Гены групп HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR кодируют молекулы MHC класса II. MHC-III обозначает область между MHC-I и MHC-II, здесь картированы гены, кодирующие некоторые компоненты системы комплемента (C4a и C4b, С2, фактора В), цитокинов - (TNF-α и лимфотоксина), 21-гидроксилазы (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов) и др. Неклассическиегены не принадлежат ни к одному из классов MHC. Описано 6 таких генов в области расположения генов MHC-I (Е, F, G, Н, J, X), и 6 - в области MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA)

• 
  Слайд 17
  
• 
  Слайд 18

  НАСЛЕДОВАНИЕ МНС

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 19
  

  Экспрессия на мембране клетки Гены MHC кодоминантны, т.е. одновременно экспрессируются гены материнской и отцовской хромосом. Генов MHC-I по 3 (А, В, С) в каждой из гомологичных хромосом, генов MHC-II - также по 3 (DP, DQ, DR); следовательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет как минимум 12 различных основных аллелей каждого гена MHC классов I и II, вместе взятых.

• 
  Слайд 20
  

  кодоминантность

• 
  Слайд 21
  
• 
  Слайд 22
  

  Известно около 2000 аллельных генов. Аллели HLA I класса – более 900 Аллели HLA II класса – более 600

• 
  Слайд 23
  
• 
  Слайд 24
  

  Продукты генов МНС играют центральную роль в распознавании «свой-чужой» при иммунном реагировании

• 
  Слайд 25

  СТРОЕНИЕ классических МНС

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 26
  

  Класс I Класс II ЛОКУСЫ А, В, С ЛОКУСЫ DP, DQ, DR Классификация генов и их продуктов

• 
  Слайд 27

  МНС I класса

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 28
  

  Молекула I класса

• 
  Слайд 29
  

  Молекула I класса состоит из 2-х цепей. Тяжелой α-цепи и легкой β2-микроглобулина

• 
  Слайд 30
  

  α-цепь, включает три фрагмента: внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический. Внеклеточный содержит 3 домена - α1, α2 и α3. Связывание антигенного пептида происходит в щели, образованной α1- и α2-доменами.

• 
  Слайд 31
  

  Экзонная организация генов, кодирующих α-цепь молекул I класса 1 экзон, кодирующий сигнальный пептид, 4 экзона, кодирующие 3 внешних и трансмембранный домены, 2 экзона, кодирующие небольшой цитоплазматический домен

• 
  Слайд 32
  

  Экспрессия и функции МНС 1 класса Экспрессия антигены представлены на всех клетках, тканях и органах, поэтому они являются главными трансплантационными антигенами. Функции Реакция отторжения трансплантата; Рестрикция активности цитотоксических реакций Т-киллеров.

• 
  Слайд 33
  

  MHC-I «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через ядерные поры с содержимым ядра. Здесь происходит фолдинг синтезированных белковых молекул. При возникновении ошибок (в том числе и при синтезе вирусных белков) белковые продукты расщепляются в мультипротеазных комплексах (протеосомы). Образующиеся пептиды связываются с молекулами MHC-I, которые представляют T-лимфоцитам внутриклеточно образующиеся пептидные АГ. Поэтому CD8+ T-лимфоциты, которые распознают комплексы АГ с MHC-I, участвуют в первую очередь в защите от вирусных, а также внутриклеточных бактериальных инфекций Презентация АГ

• 
  Слайд 34
  

  Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости.

• 
  Слайд 35
  

  I этап - разрушение вирусных белков, находящихся в цитозоле, с помощью протеазного комплекса - протеосомы.

• 
  Слайд 36
  

  II этап - транспорт образовавшихся пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума с помощью ТАР-1 и ТАР-2, образующих гетеродимер на эндоплазматической мембране.

• 
  Слайд 37
  

  III этап - встреча транспортируемых пептидов с молекулами I класса МНС. Взаимодействие пептида с молекулой I класса приводит к отсоединению калнексина. Образовавшийся комплекс пептид: молекула I класса готов к дальнейшему транспорту к плазматической мембране.

• 
  Слайд 38
  

  IV этап - комплекс через аппарат Гольджи транспортируется к клеточной поверхности, вирусный пептид в комплексе с молекулой I класса МНС становится доступным (иммуногенным) для его распознавания TCR

• 
  Слайд 39
  
• 
  Слайд 40

  МНС II класса

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 41
  

  Молекула II класса

• 
  Слайд 42
  

  Молекула II класса гетеродимер из двух нековалентно связанных цепей α и β, каждая из которых включает два домена: α1, α2 и β1, β2 (соответственно). Антигенсвязывающую областьобразуютα1- и β1-домены.

• 
  Слайд 43
  

  Экзонная организация генов, кодирующих α и β-цепи молекул II класса 1 экзон кодирует лидерную последовательность. 2 и 3 экзоны - первые (α-1 или β-1) и вторые (α-2 или β-2) внешние домены соответственно. 4 экзон кодирует трансмембранный участок и часть цитоплазматического фрагмента . 5 и 6 экзон - цитоплазматический «хвост»

• 
  Слайд 44
  

  Экспрессия и функции МНС II класса Экспрессия антигены представлены на макрофагах, В-лимфоцитах и активированных Т-лимфоцитах. Функции Реакция трансплантат против хозяина Рестрикция взаимодействий: Т-h1 Т-h2

• 
  Слайд 45
  

  MHC-II. Зона «обслуживания» связана с внеклеточной средой и с клеточными органоидами (аппарат Гольджи, ЭПС, лизосомы, эндосомы и фагосомы). Пептиды, образующиеся в данной зоне, имеют внеклеточное происхождение - это продукты протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или фагоцитоза. Молекулы MHC-II с помощью кальнексина экспонируются внутрь везикул (эндосом или фаголизосом) и только здесь, связавшись с пептидным АГ, принимают необходимую конформацию для дальнейшей экспрессии на мембране клетки. Таким образом, молекулы MHC-II осуществляют представление АГ при развитии иммунных реакций на внеклеточные инфекции. Главную роль в этих реакциях играют CD4+ T-лимфоциты, распознающие АГ в комплексе с MHC-II. Презентация АГ

• 
  Слайд 46
  

  Этапы подготовки вирусных белков к взаимодействию с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости.

• 
  Слайд 47
  

  I этап - поглощение бактерий или их токсинов фагоцитирующей, способной к презентации антигена клеткой и разрушение захваченного материала до отдельных пептидов в фаголизосомах.

• 
  Слайд 48
  

  II этап - во внутреннем пространстве ЭПР происходит сборка молекул II класса, которые до встречи с пептидом комплексированы со с инвариантной цепью (Ii). Этот белок защищает молекулу II класса от случайной встречи с бактериальными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме. Комплекс молекулы II класса с Ii покидает эндоплазматический ретикулум в составе вакуоли.

• 
  Слайд 49
  

  III этап - вакуоль, содержащая комплекс молекулы II класса с Ii, сливается с фаголизосомой. Протеазы разрушают Ii белок и снимают запрет на взаимодействие МНС II с бактериальными пептидами. Комплекс пептид + МНС II в составе секреторной вакуоли перемещается к мембране. Результат – экспрессия АГ пептида в комплексе с МНС II класса на клеточной поверхности. Это обеспечивает доступность АГ пептида для TCRТ-клеток. .

• 
  Слайд 50
  
• 
  Слайд 51
  
• 
  Слайд 52

  СРАВНЕНИЕ МНС I и II класса

  ГЕНЕТИКА ИММУНИТЕТА. Лекция 4

• 
  Слайд 53
  
• 
  Слайд 54
  

  Строение молекул HLA класса II принципиально сходно со строением молекул I класса, несмотря на различие в составе образующих их субъединиц. ТМ - трансмембранный домен, ЦИТ - цитоплазматический домен, ВК - внеклеточный домен

• 
  Слайд 55
  

  Экспрессия на клеточной мембране