Презентация на тему "Медицинская генетика и геном человека"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Медицинская генетика

  1. Общие представления о медицинской генетике 2 . Геном человека I .Наследственные болезни, молекулярная медицина 3. Геном человека II .Генетический груз, хромосомные и генные мутации методы диагностики 4. Геном человека III.Профилактика наследственных болезней, пренатальная диагностика pptcloud.ru

• 
  Слайд 2

  В дальнейшем:

  6. Фармакогенетика 7. Предиктивная медицина и генетический паспорт 8. Геномный импринтинг, роль импринтинга в нормальном и патологическом развитии 9. Стволовые клетки и проблемы клонирования 10. Старение организма и проблемы долголетия 11. Генная терапия

• 
  Слайд 3

  XXI век- век генетики

  Геном Внешняя среда

• 
  Слайд 4

  Генетика - наука о наследственности и изменчивости

  Медицинская генетика (МГ) - наука о роли наследственности в патологии человека, закономерностях передачи наследственных болезней, их диагностике, лечении, профилактике. Клиническая генетика - прикладная МГ, направленная на применение достижений генетики и МГ для решения клинических проблем пациентов и их семей.

• 
  Слайд 5

  АКСИОМЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

  1.Наследственные болезни - часть общей наследственной изменчивости человека 2.Патогенез и клиника любой НБ зависят от генотипа и среды 3.В процессе эволюции генофонд человечества накопил множество разнообразных мутаций 4.Постоянно меняющаяся среда привела к появлению новых видов наследственной патологии –экогенетическим болезням 5. Прогресс медицины способствует накоплению вредных мутаций в обществе, но одновременно увеличивает возможности диагностики, лечения и профилактики НБ. 6. Расшифровка генома человека знаменует переход всей медицины на качественно новый уровень, отличительные особенности которого- профилактическая направленность и индивидуальный (персонифицированный) подход к пациенту

• 
  Слайд 6

  Этиология наследственных болезней (НБ)

  НБ - часть наследственной изменчивости (НИ) Мутации- причины всех НБ Генетический груз (ГГ) -НИ в популяции, приводящая к появлению менее приспособленных особей, подлежащих естественному отбору -Мутационный груз - 1 мутация на 106 гамет - Сегрегационный груз - из поколения в поколение - Субституционный груз - эффект при изменении условий среды Генетический мониторинг (С.Н.Давиденков)- контроль за уровнем ГГ, частотой сторожевых фенотипов - Раннее выявление новых мутаций - Генетическое консультирование семей с НБ - Создание условий непроявления генных мутаций

• 
  Слайд 7

  Величина генетического груза

  Летальность - 70% всех зигот человека Новорожденные с НБ и врожденными пороками 5-5,5% Пороки развития - 2,5% новорожденных Наследственные болезни - 1,5% Хромосомные - 0,5% Генные - 1,0% Болезни с выраженной наследственной предрасположенностью (дети до 5 лет) - 3-3,5% Всего известно НБ - более 4 000 Доля 15 наиболее частых НБ до 5 лет - > 50% Число бесплодных супружеских пар - 10-15% Ежегодно в России рождается 100 000 детей-инвалидов В Петербурге число детей- инвалидов в 2002г. 13 695

• 
  Слайд 8

  Классификация наследственных болезней

  I. Генетическая Генные НБ (моногенные, полигенные) Мультифакториальные НБ (болезни с наследственной предрасположенностью) Хромосомные НБ Генетические болезни соматических клеток Митохондриальные болезни Эпигенетические болезни (болезни импринтинга) Болезни экспансии (динамические мутации)

• 
  Слайд 9
  

  II По типу наследования : III По клиническому проявлению: Аутосомно-доминантные Классификация по органно- Аутосомно-рецессивные системному принципу: Сцепленные с полом нервные, мышечные, глазные, Х-сцепленные доминантные болезни опорно-двигательного Х-сцепленные рецессивные аппарата, др. У- сцепленные Нетрадиционного типа наследования IVПо патогенезу : Нарушения обмена веществ (1) Аномалии морфогенеза (2) Комбинированные (1) и (2)

• 
  Слайд 10
  

  Семиотика - раздел медицинской генетики, изучающий симптомы наследственных болезней, вызванных взаимодействием наследственных и средовых факторов.

  1. Особенности клинических проявлений 2. Принципы клинической диагностики 3. Синдромы НБ 4. Клинико-генеалогический метод Клинические проявления НБ семейный характер хроническое, рецидивирующее течение резистентность к лекарственной терапии специфические «маркерные» симптомы системные поражения органов и тканей

• 
  Слайд 11

  Особенности клинического проявления

  Клинический полиморфизм (КП) первичный КП - многообразие проявления признаков НБ связанных с первичным дефектом, вторичный КП - осложнения вследствие первичного дефекта пенетрантность - частота признака среди больных экспрессивность - выраженность клинического признака Генетический полиморфизм - молекулярная основа КП разные мутации одного гена - разная клиника, разные заболевания мутации разных генов - одно заболевание

• 
  Слайд 12

  Принципы клинической диагностики

  Цели клинического осмотра: Поставить точный диагноз Установить природу заболевания Направить на дополнительные лабораторные исследования В процессе осмотра обращать внимание на: Врожденные пороки развития Антропометрические данные Врожденные анатомические вариации

• 
  Слайд 13

  Синдромологический подход в диагностике НБ

  Справочники: «Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование» Козлова С.И. соавт М. «Практика» 1996 Справочник В.МакКьюсика -On line Mendelian Inheritance in Man http://www.ncbi.nlm.nih.gov//omim (National Сenter of Biotechnological Information)

• 
  Слайд 14

  Генеалогический анализ –метод родословных

  Установление наследственного характера признака Выяснение типа передачи НБ Анализ пенетрантности и экспрессивности признака Сцепление признака с генетическими и молекулярными маркерами Медико-генетическое консультирование Пробанд - больной или его родственник, с которого начинается составление родословной.

• 
  Слайд 15

  Cимволы, используемые в МГ при составлении родословных

• 
  Слайд 16
  

  Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) – популяционная частота - 0,5-1,0% Прослеживается в родословных только по вертикали Соотношение больных и здоровых детей 1:1 Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое потомство Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково Пациенты независимо от пола одинаково часто передают болезнь У гомозигот болезнь нередко летальна Болезнь - часто результат спонтанных мутаций

• 
  Слайд 17

  Другие типы наследования

  Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, ФКУ, СМА, АГС, мукополисахаридозы) - популяционная частота - 0,25% Родители клинически здоровы Соотношение больных и здоровых детей 1:3 Если больны оба супруга – дети всегда больные Оба пола поражаются одинаково часто Не исключено кровное родство супругов В браке больного и носителя рождается 50% больных, больного и здорового –рождаются только здоровые

• 
  Слайд 18

  Х-сцепленные заболевания- популяционная частота 0,25%

  Доминантное наследование(болезнь Ретта, витамин D резистентный рахит) Поражаются мальчики в 2 раза чаще, чем девочки Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50% сыновьям и 50% дочерям Больные мужчины передают болезнь всем дочерям

• 
  Слайд 19
  

  Рецессивное наследование(миодистрофия Дюшенна, гемофилии, синдромы Мартина-Белла, Леш-Нихана, Хантера) Болеют только мальчики, 2/3 случаев наследуются от матерей-носительниц, 1/3 - спонтанных Сестры больных братьев в 50% - носители мутации Здоровые мужчины не передают заболевание

• 
  Слайд 20

  Другие типы наследования

  Y-сцепленные(нарушения сперматогенеза, рост тела, конечностей, зубов) Митохондриальные болезни (атрофия зрительного нерва Лебера, кардиомиопатии, миоклоническая эпилипсия, митохондриальная миопатия, прогрессирующая офтальмоплегия) Болезнь передается только по материнской линии Болеют мальчики и девочки Больные мужчины не передают болезнь потомству

• 
  Слайд 21

  Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)

  Импринтинг - дифференциальная экспрессия генов или проявление мутации в зависимости от их родительского происхождения Число импринтированных генов - 200-500 В настоящее время известно 10 наследственных синдромов, связанных с импринтингом (Прадера-Вилли или Ангельмана; Видемана-Беквита; Рассела-Сильвера; синдромы однородительских дисомий) Импринтингу отводят важную роль в онкогенезе.

• 
  Слайд 22

  ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА и НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ЭТИОЛОГИЯДИАГНОСТИКА

• 
  Слайд 23
  

  Общие представления о работе генома Определение понятий Основные итоги Международного проекта « Геном человека» «Генетизация» человечества ХХI века Генетический полиморфизм Филогенез и этногенез человека Функциональная геномика Классификация наследственных болезней Методы диагностики Геномика и молекулярная медицина

• 
  Слайд 24

  ГЕНЫ и ХРОМОСОМЫ

  Все гены человека упакованы в 23 пары хромосом 2n =46 ; 1n = 23 Эухроматин Гетерохроматин

• 
  Слайд 25

  ЭТАПЫ РЕАЛИЗАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ

  Репликация –удвоение нити ДНК Транскрипция- синтез РНК на матрице ДНК Трансляция – синтез белка на матрице РНК

• 
  Слайд 26
  

  ЯДРО - ХРОМОСОМЫ - ДНК– ПЕПТИДЫ - БЕЛКИ

• 
  Слайд 27
  

  ПРОЕКТ ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА ОФИЦИАЛЬНО ЗАВЕРШЕН 20 апреля 2003г. ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА АКТИВНО ПРОДОЛЖАЮТСЯ

• 
  Слайд 28

  Словарь генома

  1. Геном–весь наследственный аппарат клетки, её ДНК 2 .Секвенирование ДНК – выяснение нуклеотидной последовательности цепочки ДНК 3. Картирование - определение положения гена по отношению к другим генам - генетическое к другим ДНК последовательностям - молекулярное (позиционное) к рисунку дифференциальной окраске - хромосомное 4. Идентификация гена – установление наличия гена в библиотеке кДНК, его картирование, выделение в чистом виде, клонирование вне организма

• 
  Слайд 29

  ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА НА 2006г.ОБЩИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

  Длина молекулы ДНК в каждой клетке 1,5-1,7м Просеквенировано – 99% эухроматина Несеквенировано - 10% (9%- гетерохроматина) Число нуклеотидов в гаплоидном наборе : всего - 3. 164.7 х 10 6 в эухроматине – 2.900 х 10 6 в гетерохроматине – 0.3 х 10 6 Допустимая частота ошибок 1 х 10 4

• 
  Слайд 30

  ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА

  Транскрибируемаячасть- 28-30% ДНК до РНК - 23-25% добелка - 5% Отвечаетзасинтезбелка - 1,2% всей ДНК «Факультативная » ДНК LTR, SINE,LINE,Transposones- 50% короткиеповторы (мини- и микро сателлитная ДНК) - 3% Повторяющиесяпоследовательности - 45- 50% всей ДНК

• 
  Слайд 31

  ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

  Идентичность геномов разных индивидуумов - 99,9% - 0,1% - Межиндивидуальная 2006- 90,9% -10% вариабельность Однонуклеотидные замены (SNP) - 10 -12 х 10 6 Внутригенные (смысловые) SNP -3-5 х10 6 Число картированных SNP в проекте Гаплоидный геном (HapMap )2006г. 4,5 х 10 6 ПЕРВАЯ ВЕРСИЯ РАЗНООБРАЗИЯ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА 269 человек (90 белых, 90 африканцев, 89-желтых) 2005г. - 1 млн SNP ,2006г. -4,6 млн SNP, 2008г. – 9 млн.SNP

• 
  Слайд 32

  МИНИМАЛЬНОЕ ЧИСЛО ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА

  ВСЕГО – около 22 000 Идентифицировано в библиотеке кДНК - 20 000 Картировано на хромосомах (31. 08. 07) - 10 432 Идентифицированы и исследованы на наличие мутаций ( 2003г.) - 1 485 По хромосомам: хромосома 1 - 3 141 хромосома 21 - 225 хромосома 22 - 525 Х- хромосома - 1 098 РАЗМЕРЫ ГЕНА Средний - 3 000 п.о. Максимальный - 2.4 х 10 6 п.о.

• 
  Слайд 33

  Общая классификация генов

  I.РНК-гены (тРНК, рРНК, яРНК, иРНК) II.Белок-синтезирующие гены Гены домашнего хозяйства Гены специальных функций III Регуляторные гены (факторы транскрипции) PAX1-9;HOX 1-35; SOX 1-10; SRY, др. IVМитохондриальные гены (около 30)

• 
  Слайд 34
  

  OMIM Statistics for August 31, 2007 Number of Entries

• 
  Слайд 35
  

  ГЕНОМ- весь наследственный аппарат клетки, её ДНК ГЕНОМИКА– наука о структурно-функциональной организации генома, о взаимодействии генов и их продуктов в процессах онтогенеза в норме и в патологии

• 
  Слайд 36
  

  ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА И "ГЕНЕТИЗАЦИЯ" ЧЕЛОВЕЧЕСТВА XXI ВЕКА СЕКВЕНИРОВАНИЕ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА ИДЕНТИФИКАЦИЯ ВСЕХ ГЕНОВ СОЦИОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ГЕНОМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГЕНОМИКА ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА ГЕНОМНАЯ ДАКТИЛОСКОПИЯ ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА ФАРМАКОГЕНЕТИКА ДОСИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ГЕНЫ 'ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ" ГЕНЫ МЕМБРАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ ГЕНЫ "ТРИГГЕРЫ' БАЗЫ ДНК-ДАННЫХ ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ЭТНИЧЕСКИЕ СЕМЕЙНЫЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ “ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ”

• 
  Слайд 37
  

  Первый глобальный геноцид – 30 000 лет до РХ

• 
  Слайд 38
  

  СХЕМА ЗАСЕЛЕНИЯ ПЛАНЕТЫ «ЗЕМЛЯ» ВЕЛИКОЕ ПЕРЕСЕЛЕНИЕ НАРОДОВ

• 
  Слайд 39
  
• 
  Слайд 40

  НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ГЕНОМИКИ

  «Гаплоидный геном» (HapMap)- распределение однонуклеотидных полиморфизмов в гаплоидном наборе 23 хромосом «Энциклопедия ДНК-элементов» ( ENCODE)идентификация-и картирование белок - синтезирующих элементов генома человека «Химическая Геномика» –создание библиотеки хим. в-в, взаимодействующих с геномом человека «Геном для жизни» - особенности организации геномов патогенных микроорганизмов Консорциум по структурной геномике – направленный поиск лекарств действующих на геном «Геном человека и окружающая среда» -”Environmental Genome Project”- развитие предиктивной медицины и фармакогенетики «Персональный геном» Дж.Черч

• 
  Слайд 41
  
• 
  Слайд 42
  

  ЧТО УЖЕ ДАЛИ МЕДИЦИНЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА? Идентифицированы мутантные гены всех частых моногенных и многих мультифакториальных заболеваний Разработаны универсальные методы диагностики наследственных болезней Внедрены методы геномной дактилоскопии Заложены основы фармакогенетики и фармакогеномики Внедряются методы тестирования наследственной предрасположенности (предиктивная медицина) Разработаны научные основы и начаты клинические испытания по генной терапии.

• 
  Слайд 43

  Классификация мутаций

  I. ГЕНОМНЫЕ Диплоидный набор 2n=46 Гаплоидный 1n=23 Полиплоидия (триплоидия 3n=69; тетраплоидия 4n=92) Анеуплоидия (трисомия 2n=47; моносомия 2n=45 II. ХРОМОСОМНЫЕ(делеции, дупликации, инсерции инверсии, транслокации) IIIГЕННЫЕ Точечные (сайтовые) мутации (нейтральные –SNP,нонсенс, миссенс Внутригенные перестройки (делеции, дупликации, инверсии, инсерции) Динамические мутации Перемещение мобильных элементов(Alu -300-500пох100 000 Line( 6 500по х 50 000

• 
  Слайд 44

  Патогенез наследственных болезней

  I.Хромосомные болезни– дисбаланс 1000 генов одной хромосомы или её фрагментов Избыток генетического материала (трисомия) менее драматичен, чем его отсутствие (моносомия) Нарушения функции генома на уровне ДНК (дисбаланс структурных и регуляторных генов, микро - РНК), на уровне ядра (нарушения микроархитектоники ядра, локализации гетерохроматина, хромосомных территорий, пр.) - «клеточный синдром», неспецифические и специфические фенотипические проявления II,Генные болезни-дефекты одного гена: природа гена (гены –господа/ гены –рабы) функция гена (место в генной сети), тип мутации ( плюс /минус -эффекты; доминантные/ рецессивные), первичный биохимический дефект

• 
  Слайд 45

  Уровни патогенеза наследственных болезней

  I.Молекулярный:первичный биохимический дефект Отсутствие, недостаток или избыток генопродукта Неправильный по структуре генопродукт, Нарушения регуляторных взаимодействий между генами и целыми генными сетями II. Клеточный уровень: Нарушения метаболизма клетки, функций мембранных рецепторов, энергетики клетки: (Болезни накопления - лизосомные болезни, мукополисахаридозы) III. Тканевой и органный уровни Первичная и вторичная гетерогенность (плейотропия) наследственных болезней

• 
  Слайд 46

  Диагностика хромосомных заболеваний

  Цитогенетическая диагностика. Этапы : : Приготовление метафазных пластинок Окраска препаратов Кариотипирование хромосомных препаратов Специальные методы: Гибридизация in situ:варианты FISH, ДНК-зонды, Метод CGH (Comparative Genome Hybridization) Молекулярная диагностика хромосомных болезней

• 
  Слайд 47

  Кариотипирование с применением компьютерных программ

• 
  Слайд 48
  

  FISH с хромосом-специфическими ДНК-пробами на “прямых” препаратах из хориона/плаценты

  WCP-4 46,XY,t(4;15) 45,X DXZ1 D18Z1 47,XX,+i(18p) WCP-7 47,ХY,+mar

• 
  Слайд 49

  Диагностика генных болезней

  Объектом исследования является молекула ДНК ДНК-диагностика возможна на любой стадии онтогенеза Два варианта ДНК-диагностики: - прямая – детекция мутаций - непрямая – идентификация ДНК-маркера, сцепленного с мутацией или с мутантным геном ПРИНЦИПЫ ДНК-ДИАГНОСТИКИ Комплементарность пар оснований Разделение цепей ДНК при нагревании - денатурация Объединение комплементарных цепей при охлаждении – ренатурация Наличие специфических эндонуклеаз Разделение ДНК-фрагментов электрофорезом в гелях Полимеразная цепная реакция - ПЦР Для каждой НБ характерен свой тип мутаций, свой алгоритм ДНК-диагностики

• 
  Слайд 50

  Методы детекции мутаций

  I. Поиск неизвестных мутаций конформационный полиморфизм одноцепочечных фрагментов -SSCP электрофорез в денатурирующем гралиентом геле DGGE химическое расщепление некомлементарных сайтов-CMC анализ гетеродуплексов -HA прямое секвенирование -DS II. Идентификация известных мутаций Блот - гибридизация по Саузерну (1975) Полимеразная цепная реакция -ПЦР (1985) Диагностика с помощью биочипов ( 2 000)

• 
  Слайд 51
  

  Технология микробиочипов Институт молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта РАН, Москва

• 
  Слайд 52
  

  МОНОГЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ, Часть 1

• 
  Слайд 53
  

  Часть 2 МОНОГЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ,

• 
  Слайд 54
  

  Идентификацию генов и генных сетей частых мультифакториальных заболеваний; Диагностику заболеваний по экспрессионным профилям тысяч генов; Диагностику наследственной предрасположенности по тестированию аллельных вариантов "смысловых" SNPs; Внедрение предиктивного генетического тестирования семей с высоким риском частых мультифакториальных болезней; Создание индивидуальных, семейных и специализированных баз ДНК-данных (генетический паспорт беременной, спортсмена, призывника и пр.); Создание новых лекарств направленного действия для индивидуальной молекулярной терапии. ЧТО ДАДУТ МЕДИЦИНЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОМА В "ПОСТГЕНОМНУЮ" ЭРУ ?

• 
  Слайд 55

  Выводы

  1. Геном человека полностью расшифрован 2. Картированы на хромосомах свыше 10 000 генов, идентифицировано более 20 000 генов, в том числе гены всех частых наследственных болезней 3. Результатом расшифровки генома явилась молекулярная медицина, 4. НБ –результат мутаций на уровне генома, хромосом и ДНК 6. Патогенез НБ включает нарушения функций генома на уровне ДНК, клетки, тканей и целого организма 7. Диагностика хромосомных болезней – цитогенетический анализ 8. Диагностика генных болезней – молекулярно-генетический анализ