Содержание
-
Методы медицинской генетики человека
Лекция 3
-
Сложности при изучении генетики человека
Все генетические законы и закономерности универсальны и приложимы к человеку. Однако изучение генетики человека имеет ряд особенностей. Во-первых, нельзя использовать гибридологический метод, так как экспериментальное скрещивание людей невозможно. Во-вторых, у человека медленная смена поколений, и пронаблюдать характер наследования признака сложно. В-третьих, у человека очень малое число потомков в одной семье, что не дает статистически достоверного результата. Кроме того, в отличие от классических генетических объектов у человека большое число хромосом и много групп сцепления.
-
КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД
Сущность генеалогического метода состоит в изучении родословных в тех семьях, в которых есть наследственные заболевания. Этот метод помог установить закономерности наследования очень большого числа самых различных признаков у человека, как нормальных, подобных цвету глаз, цвету и форме волос и т.п., так и сопутствующих наследственным болезням.
-
Используется для:
установления наследственного характера признака; определения типа наследования признака или заболевания; оценки пенетрантности гена; анализа сцепления генов и картировании хромосом; изучения интенсивности мутационного процесса; расшифровки механизмов взаимодействия генов
-
При МГК помогает:
выяснить природу заболевания; определить тип наследования патологии в семье; провести дифференциальную диагностику наследственных болезней; оценить прогноз заболевания; рассчитать риск рождения больного потомства; выбрать адекватные и оправданные методы дородовой диагностики, лечения и профилактики, реабилитации а адаптации
-
Этапы:
Составление родословной и её графическое изображение; Генетический анализ полученных данных
-
1. СОСТАВЛЕНИЕРОДОСЛОВНОЙ
пробанд; сибсы; полусибсы (единоутробные, единокровные)
-
СИМВОЛЫ
-
ПРИМЕР
-
Обязательные разделы родсловной
условные обозначения легенда
-
-
-
БИОХИМИЧЕСКИЙ МЕТОД
Биохимические показатели отражают сущность болезни не только в диагностическом, но и в генетическом аспекте. Биохимические методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма
-
Биохимические методы:
хроматография (жидкостная, газовая) масс-спектрометрия магнитная резонансная спектрометрия электрофорез проточная цитофлуориметрия
-
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
-
Этапы биохимического анализа:
экспресс-диагностика – применяют методы массового биохимического скрининга: пробы Феллинга (на фенилкетонурию), Альтгаузена (гликогенозы), Бенедикта (галактоземия, фруктоземия), проба на гипераминоацидурию, микробиологический тест Гатри (ФКУ и др. аминоацидопатии). Разработаны простые качественные биохимические тесты для эксперсс-диагностики гипотиреоза, муковисцидоза, для выявления нарушений обмена билирубина, болезни Тея-Сакса, гепатолентикулярной дегенерации, АГС. Эти пробы достаточно просты и используют легко доступный биологический материал (кровь, моча).
-
Этапы биохим. анализа:
2. уточняющая диагностика – применяют молекулярно-цитогенетические, молекулярно-биологические методы, более сложные методы аналитической биохимии: исследование метаболического пути (количественное определение метаболитов, их кинетики и накопления); прямое измерение концентрации (иммунохимические методы), активности (энзимодиагностика), физико-химических и кинетических параметров мутантных белков; исследование мутантных белков с помощью нагрузочных проб мечеными субстратами и гибридизации соматических клеток; исследование структуры мутантного гена методами рестрикционного анализа.
-
Показания
1) умственная отсталость, психические нарушения; 2) нарушение физического развития - аномальный рост и строение волос или ногтей; неправильный рост с искривлением костей туловища и конечностей, чрезмерное отложение жира, гипотрофия или кахексия, тугоподвижность или разболтанность суставов; 3) плохое зрение или полная слепота, тугоухость или глухота; 4) судороги, мышечная гипотония, гипер- и гипопигментация, фото-чувствительность, желтуха; 5) непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов, нарушение пищеварения, частая рвота, диарея, жидкий стул, гепато- и спленомегалия; 6) почечно-каменная болезнь, холестаз; 7) гемолитические анемии и др. состояния.
-
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД
Основаны на изучении антигенного состава клеток и жидкостей организма – крови, слюны, желудочного сока и пр. группы крови Rh-фактор
-
БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД
Метод основан на изучении признаков, изменяющихся под влиянием условий жизни у однополых близнецов. Гальтон, 1876; Сименс, 1924 Близнецы рождаются примерно в 1% случаев, следовательно, они составляют 2% всех новорожденных.
-
Близнецы:
однояйцевые (1/4) разнояйцевые
-
Разнояйцевые близнецы
Развиваются из двух различных яйцеклеток, одновременно оплодотворенных различными спермиями. Главная причина рождения таких близнецов – одновременное созревание у матери двух и более яйцеклеток. РБ могут быть как одного, так и разного пола. РБ генетически сходны не больше, чем обычные братья и сестры. Различия между ними – результат различной наследственности.
-
-
Однояйцевые близнецы
Рождаются, если зигота делится 1, 2 раза, разделившиеся клетки продолжают развиваться самостоятельно. ОБ всегда относятся к одному полу и обнаруживают поразительное сходство. Их сходство объясняется одинаковым генотипом (совокупностью генов) и различия между ними обусловлены исключительно влиянием среды.
-
Только у однояйцевых близнецов на 100% удаются пересадки органов, например почек, - ведь набор белков у них одинаков и пересаженные ткани не отторгаются. Отпечатки пальцев у ОБ практически идентичны.
-
Достоинства метода
Близнецовый метод используется для разграничения влияния наследственности и среды на развитие различных признаков у человека. Этот метод позволяет изучить: 1) роль наследственности и среды в формировании физиологических и патологических особенностей организма; 2) конкретные факторы, усиливающие или ослабляющие влияние внешней среды; 3) корреляцию признаков и функций
-
Методы изучения близнецов
1. Сравнение однояйцевых близнецов между собой (внутрипарное сравнение) 2. Экспериментальное сравнение однояйцевых близнецов (контрольно-близнецовых метод) 3. Сравнение однояйцевых с двуяйцевыми 4. Сравнение близнецов с другими братьями и сестрами 5. Сравнение однояйцевых близнецов, выросших отдельно, с выросшими вместе
-
Сопоставление признаков ОБ и РБ
Сопоставление показывает, что на определение группы крови, формы бровей, цвета глаз и волос среда почти не оказывает влияния, а решающее воздействие имеет генотип. Значительна роль наследственных факторов в развитии у детей туберкулеза и рахита.
-
Сходство Близнецов (%)
-
Множественные рождения у человека являются большой редкостью
-
Направления
Диагностика зиготности - изучение сходства и различия партнеров близнецовой пары по совокупности ряда признаков, изменяющихся под воздействием окружающей среды. В этом случае используется метод полисистемного сходства или подобия по внешним признакам. Методы экспериментального изучения: иммуногенетический - сравнение по антигенам, белкам сыворотки крови, гаплотипам HLA, т.е. по менделирующим признакам, которые не изменяются в течение всей жизни, несмотря ни на какие воздействия окружающей Среды; исследование дерматоглифики; изучение наследуемых способностей (например, чувство вкуса фенилтиокарбамида); изучение данных ЭКГ и ЭГ; трансплантация кожного лоскута. Статистическое исследование близнецовой выборки - анкетирование близнецов, которое целесообразно в популяционных исследованиях с большими выборками. Метод контроля по партнеру - используется только у монозиготных близнецов. При этом возможно точно оценить то или иное внешнее воздействие, если ему подвергся только один партнер (например, лекарственный препарат).
-
ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД
В основе этого метода лежат задачи изучения генетического состава человеческих популяций. Он позволяет выяснить распространение отдельных генов в человеческих популяциях. Популяционный метод выявляет долю индивидуальной изменчивости людей в пределах той или иной общности (популяции).
-
Популяция
Популяция – совокупность особей определенного вида, в течение длительного времени (большого числа поколений) населяющих определенное пространство, внутри которого практически осуществляется та или иная степень панмиксии и которая отделена от соседних таких же совокупностей особей той или иной степенью давления изоляции.
-
-
Эффект бутылочного горлышка:
сокращение генофонда популяции, в результате критического уменьшение численности по различным причинам.
-
Периоды в истории популяции
1) Первоначально популяция имеет большое генетическое разнообразие, вследствие своей многочисленности, благоприятных условий окружающей среды и широкого ареала обитания. 2) Популяция вымирает, её численность сокращается до нескольких особей. Генофонд обедняется. Снижении численности популяции, может происходить периодически (в связи с ежегодным наступлением сезона неблагоприятного для поддержания численности популяции) или периодически — в результате катастроф. 3) Численность популяции снова возрастает, но генетическое разнообразие не восстанавливается. Создаются условия для случайного варьирования частот аллелей в популяции — дрейфа генов.
-
Популяция гепардов
-
Закон Харди-Вайнберга (1908 г.)
Частота гомозиготных и гетерозиготных организмов в условиях свободного скрещивания при отсутствии давления отбора и других факторов (мутация миграции дрейф генов т.д.) остаётся постоянной, т.е. пребывает в состоянии равновесия. Закон Харди – Вайнберга устанавливает математическую зависимость между частотами генов и генотипов. p2AA + 2pqAa + q2aa = 1 Частота гена А Частотагенаа
-
Условия выполнения закона Харди-вайнберга:
Популяция должна иметь неограниченно большую численность; Все особи в популяции должны иметь возможность свободно скрещиваться; Гомозиготные и гетерозиготные особи по данной паре аллелей должны быть одинаково плодовиты, жизнеспособны и не подвергаться отбору; Прямые и обратные мутации должны происходить с одинаковой частотой
-
МЕТОДЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Пренатальная диагностика — дородовая диагностика, с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Выделяют: Инвазивные методы Неинвазивные методы
-
Показания к МГК:
подозрение на наследственную или врожденную патологию (диагностика или дифференцированная диагностика); наличие наследственной болезни у пациента (прогноз течения заболевания); изменения репродуктивной функции у женщин и мужчин (бесплодие, первичные нарушения овариального цикла, аномалии развития половых органов, повторные самопроизвольные выкидыши, мертворождения); рождение ребенка с врожденным пороком развития или наследственным заболеванием (прогнозирование наследственной патологии у будущих детей); наличие в семье наследственного заболевания (прогнозирование болезни у здоровых родственников или будущих детей); возраст супругов (женщины после 35 лет, мужчины после 45 лет) при планировании деторождения; кровнородственный брак (до троюродных братьев и сестер);химические и радиационные мутагенные воздействия.
-
1. Инвазивные методы
Биопсия хориона – 8-14 нед. Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона) – 11-18-я нед. Амниоцентез - 15-17 нед. Кордоцентез - 18-22 нед. Биопсия кожи, мышц – 14-22 нед. Фетоскопия 18-22 нед.
-
Биопсия хориона
10-11 недель Клетки хориона (наружной зародышевой оболочки). 1 способ. Небольшое количество хориональной ткани отсасывается шприцем через катетер, введенный в канал шейки матки. 2 способ. Образец ткани засасывают в шприц с помощью длинной иглы, введенной в полость матки через брюшную стенку.
-
Достоинства: • Быстрое получение результатов (в течение 3-4 дней после взятия материала). • Диагностировать тяжелую инвалидизирующую болезнь у плода можно в период до 12-й недели, когда прерывание беременности происходит с меньшим количеством осложнений для женщины, к тому же уменьшается стрессовая нагрузка на членов семьи.
-
Недостатки: • По ряду технических причин не всегда удается провести качественный анализ образцов ткани. • Существует незначительный риск получения ложноположитель- ных и ложноотрицательных результатов из-за феномена т. н. «плацентарного мозаицизма» (неидентичности генома клеток хориона и эмбриона). • Длительное воздействие на плод ультразвука, безвредность которого не доказана. • Риск случайного повреждения плодного пузыря. • Риск неблагоприятного влияния на течение беременности при резус-конфликте. • Риск выкидыша (от 2 до 6% в зависимости от состояния женщины). • Риск инфицирования плода (1-2%). • Риск кровотечения у женщины (1-2%). • Риск (менее 1%) некоторых отклонений в развитии плода: описаны случаи грубых уродств конечностей у новорожденных, подвергавшихся биопсии хориона. В целом риск осложнений при биопсии хориона низок (не выше 2%).
-
Плацентоцентез
II триместр беременности. Клетки плаценты. Аналогична методике описанного выше 2-го способа биопсии хориона. Проводится под местным или общим обезболиванием, амбулаторно или с кратковременной госпитализацией женщины. Преимущества: Минимальная вероятность осложнений. Недостатки: • Культивирование полученных при плацентоцентезе клеток может оказаться менее результативным, чем культивирование клеток хориона, поэтому иногда (очень редко) возникает потребность в повторении процедуры. Этот риск отсутствует в лабораториях, практикующих современные методы цитогенетической диагностики. • Проведение обследования на достаточно большом сроке беременности (в случае обнаружения серьезной патологии прерывание беременности в этот период требует длительной госпитализации и чревато осложнениями).
-
Амниоцентез
15-16 недель. Околоплодная жидкость и находящиеся в ней клетки плода (слущенные клетки кожи плода, эпителиоциты из мочевыводящих путей и т.д.). Околоплодная жидкость набирается в шприц с помощью иглы, введенной в полость матки через брюшную стенку. Манипуляция производится под контролем УЗ-аппарата, амбулаторно или с кратковременной госпитализацией. Чаще применяют местную анестезию, но вполне возможно и проведение процедуры под общим наркозом.
-
Преимущества: • Диагностика различных хромосомных и генных болезней, определение степени зрелости легких плода, • Определение степени кислородного голодания плода. • Определение тяжести резус-конфликта между матерью и плодом. • Диагностика некоторых пороков развития плода (например, грубых уродств головного и спинного мозга анэнцефалии, экзэнцефалии, спинномозговой грыжи и т.д. ). • Более широкий (в сравнении с биопсией хориона и другими инвазивными методами пренатальной диагностики) спектр выявляемых патологий. • Риск выкидыша несколько меньше, чем при биопсии хориона. Этот риск всего на 0,5-1% выше, чем у беременных, которым вообще не проводились инвазивные обследования.
-
Недостатки: • Технологические проблемы. Поскольку клеток плода в забранном образце очень мало, необходимо дать им возможность размножиться в искусственных условиях. Для этого требуются особые питательные среды, определенная температура, реактивы, сложное оборудование. • Достаточно долгое время (от 2 до 6 недель) проведения анализа хромосом. Результаты получают в среднем к 20-22 неделе. При подтверждении диагноза прерывание беременности на таком сроке сопровождается большим количеством осложнений, чем, например, на 12-й неделе. Сильнее и моральная травма членов семьи1. • Длительное воздействие на плод ультразвука, безвредность которого не доказана. • Несколько повышается риск рождения маловесного ребенка. • Есть слабый (менее 1%) риск дыхательных расстройств у новорожденного.
-
Кордоцентез
После 18-й недели беременности. Пуповинная кровь плода. Образец крови плода получают из вены пуповины, которую под контролем УЗИ пунктируют иглой, введенной в полость матки через прокол передней брюшной стенки женщины. Преимущества: • Возможность лечебных манипуляций (введение лекарственных средств и т.п.). • Минимальная вероятность осложнений. Недостатки: • Проведение обследования на большом сроке беременности (в случае обнаружения серьезной патологии прерывание беременности в этот период требует длительной госпитализации и чревато осложнениями).
-
Фетоскопия
после 17-й недели Миниатюрное устройство, напоминающее телескоп, оборудованный лампочкой и объективом, вводится через брюшную стенку и матку внутрь околоплодного пузыря, где может наблюдать и фотографировать плод. Фетоскопия дает возможность посредством взятия проб крови и тканей установить диагноз болезней, которые невозможно определить при помощи амниопункции. В настоящее время фетоскопия - довольно рисокванная процедура, она может спровоцировать выкидыш, поэтому это исследование проводится только в тех случаях, если есть веское основания для подозрения на врожденный дефект у ребенка.
-
2. Неинвазивные методы
Скрининг материнских сывороточных факторов (АФП, хориальный гонадотропин, свободный эстрадиол) Ультразвуковой скрининг плода, оболочек и плаценты Сортинг фетальных клеток Тест Pink or Blue (с 7 нед.)
-
Скрининг материнских сывороточных факторов
Промежуток между 15 и 20 неделями беременности. В ряде случаев возможно более ранее проведение анализа, но после 20 недели диагностическая ценность метода невысока. Венозная кровь беременной. Сыворотка крови исследуется на содержание трех веществ: • альфа-фетопротеина (АФП); • хорионического гонадотропина (ХГ); • неконъюгированногоэстриола (НЭ). •иногда «тройной тест» дополняют исследованием уровня нейтрофильной щелочной фосфатазы (НЩФ). АФП вырабатывается печенью плода, а затем через плаценту попадает в кровь беременной. Уровень АФП в крови матери повышается при некоторых тяжелых пороках развития, приводящих к смерти или инвалидности (дефекты закрытия нервной трубки и пр.); и, напротив, заметно снижается при синдроме Дауна. Уровень НЩФ в крови матери при синдроме Дауна у плода повышается. Уровень ХГ и НЭ при синдроме Дауна у плода также отклоняется от нормы.
-
Диагностика: • синдрома Дауна; • некоторых уродств головного или спинного мозга (анэнцефалия, черепно-мозговые или спинномозговые грыжи) и ряда других тяжелых пороков развития у плода. Преимущества: • Достаточно большая эффективность: 70% всех случаев синдрома Дауна и дефектов закрытия нервной трубки можно выявить на сроках 15-22 недели беременности. При дополнительном исследовании НЩФ выявление плодов с синдромом Дауна достигает 80%. Это дает возможность при принятии семьей соответствующего решения прервать беременность без особых осложнений для организма женщины. • Показан всем беременным женщинам. • Риск осложнений для плода пренебрежимо мал. Недостатки: • На результаты анализов оказывают влияние различные факторы — многоплодная беременность, особенности женского организма, акушерские проблемы и пр. Следствием этого нередко могут быть ложноотрицательные либо ложноположительные результаты исследования. Во всех подозрительных случаях назначается уточняющее обследование УЗ-сканирование, амниоцентез, плацентоцентез или кордоцентез.
-
УЗИ
Стандартный акушерский УЗ-скрининг пороков развития у плода проводят в два этапа: на сроках 11-13 недель беременности и 22-25 недель беременности. Показан всем беременным женщинам. Плод и плацента 1 способ. На поверхность живота женщины устанавливается датчик (трансдюсер), испускающий звуковые волны высокой частоты. Отражаясь от тканей плода, эти волны снова улавливаются датчиком. Компьютерная обработка волн формирует сонограмму — изображение на экране монитора, которое и оценивается специалистом. 2 способ (чаще используется на ранних сроках). Трансдюсер особой конструкции, защищенный латексным презервативом, вводится во влагалище женщины.
-
Преимущества: • Диагностика десятков разновидностей врожденных пороков развития у плода (пороки головного и спинного мозга, сердца, почек, печени, кишечника, конечностей, лицевых структур и др.). • Раннее (до 12 недели беременности) выявление специфических признаков синдрома Дауна у плода. Кроме того — уточнение: • характера беременности (маточная/ внематочная); • количества плодов в матке; • возраста плода (срока беременности); • наличия отставания в развитии плода; • положения плода в матке (головное или тазовое предлежание); • характера сердцебиения плода; • пола плода; • расположения и состояния плаценты; • состояния околоплодных вод; • нарушений кровотока в сосудах плаценты; • тонуса маточной мускулатуры (диагностика угрозы прерывания беременности).
-
• Потенциальное вредное воздействие УЗ-сканирования на организм плода гораздо меньше вредного воздействия рентгеновского излучения (группа экспертов ВОЗ официально признала безопасным четырехкратное УЗИ плода во время беременности). Недостатки: Технические ограничения и относительная субъективность интерпретации результатов сканирования. Диагностическая ценность УЗ-скрининга может существенно снижаться при слабых технических возможностях аппарата и низкой квалификации специалиста.
-
Сортинг фетальных клеток
Между 8-й и 20-й неделями беременности. Эритробласты или лимфоциты плода, содержащиеся в венозной крови беременной женщины. Для сортинга (отделения плодных клеток, содержащихся в крови женщины, от ее собственных клеток) используют высокоспецифичные моноклональные антитела и проточный лазерный сортинг. Полученные клетки плода подвергают молекулярно-генетическим исследованиям.
-
Преимущества: • Практически аналогичны возможностям биопсии хориона, плацентоцентеза и кордоцентеза. • Перенебрежимонизкий риск осложнений для плода, обусловленный малой инвазивностью процедуры в сочетании с диагностическими возможностями, идентичными таковым при высоко инвазивных манипуляциях (биопсия хориона и др.) Недостатки: • Большая трудо- и техноемкость метода, приводящая к высокой себестоимости исследования. • Недостаточная проверенность в плане надежности — данная методика в настоящее время преимущественно носит статус экспериментальной и в рутинной практике используется крайне редко.
-
Тест Pink or Blue
Определение пола с 7-й недели Недавние научные исследования показали, что ДНК плода находятся в крови предполагаемой матери. При естественных процессах клетки плода отмирают и переходят в систему кровообращения матери. Как только клетки отделились, их ДНК может быть обнаружена в кровеносной системе матери. Клетки разлагаются и свободная ДНК попадает в кровь систему кровообращения матери. При помощи только одной капли крови мы можем определить Y-особенность хромосом ДНК. Если это так, плод мужской. Если в ДНК нет хромосомной Y-особенности, плод женский. Ограничения: - В течении последних 3-х месяцев было прерывание беременности или выкидыш - был пересажен костный мозг от мужчины - переливание крови в течении последних 3-х месяцев - Приемка анти-коагулянты и препараты для лечения заболеваний крови - гемофилия
-
Наследственные заболевания человека
-
Наследственные заболевания
заболевания, возникновение и развитие которых связано с изменениями генетического материала, способных передаваться по наследству. Сопровождаются хромосомными и генными мутациями.
-
Роль наследственных факторов в развитии различных заболеваний Муковисцидоз РМЖ СД 2 типа Окружающая среда Окружающая среда Наследственность Наследственность Наследственность Окружающая среда Наследственность Окружающая среда СД 1 типа Наследственность Окружающая среда ИБС
-
Классификация
хромосомные моногенные полигенные
-
1. Хромосомные болезни
изменения затрагивают хромосомы, при этом наблюдается изменение их структуры или числа Различают: числовые аномалии хромосом структурные нарушения хромосом
-
История открытия
В 1866 г. английским педиатром Л. Дауном впервые была описана наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21 хромосомы. Названа эта болезнь синдромом Дауна. В 1925 г. – первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским. В 1938 г. – Г. Тернер также описал этот синдром. В 1942 г. – Г. Клайнфелтер впервые описал клинический синдром, в основе которого лежат аномалии системы половых хромосом у мужчин (трисомия ХХY).
-
Эффекты
Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса. Патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза, на уровне гамет. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух вариантах: летальности и врождённых пороках развития. Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию.
-
1.1 Численные аномалии хромосом
анеуплоидии по аутосомам (моносомии, трисомии) анеуплоидии по половым хромосомам полиплоидии
-
Трисомии по аутосомам
синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме) Соотношение полов – 1:1. Частота - 1: 700-800.
-
Зависимость частоты детей с с.Дауна от возраста матери
-
Болезнь Дауна
Клиника: характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями, косноязычие; отставание в психомоторном развитии на первом году жизни; слабоумие; пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП); пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода); склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия); гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка; пигментные пятна по краю радужки - пятна Брушфильда, косоглазие; невысокий рост, гипотиреоз; аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы; крипторхизм, гипоплазия полового члена.
-
Трисомии по аутосомам
синдром Эдвардса (трисомия по 18 хромосоме) Соотношение полов – М1: Ж3 Частота - 1: 8 000.
-
Синдром Эдвардса
Клиника: - долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные щели, незаращение губы и неба, микростомия; - врожденные пороки сердца (ДМЖП, открытый Баталлов проток) - гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани, - грудная клетка короткая и широкая; - аномальное развитие стопы (конская стопа, стопа-качалка, деформация пальцев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов,; - множественные пороки развития внутренних органов (ВПС, диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая, пупочная грыжи, Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет.
-
Трисомии по аутосомам
синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме) Частота 1:10 000
-
Синдром Патау
Среди больных преобладают девочки. Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей). Часть погибает внутриутробно. Клиника: - микроцефалия; - микрофтальм, анофтальмия; - одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба; - полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов; - множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов – аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца, аномалии почек, пороки развития органов пищеварения; - ушные раковины неправильной формы, низко расположены; - крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек; - апноэ; - судорожный синдром.
-
Анеуплоидии по половым хромосомам
синдром Шеришевского-Тернера (полная или частичная моносомияX-хромосомы) Кариотип: 45, X0
-
Синдром Шеришевского-Тернера
Болеют только женщины. Частота - 1: 10 000 новорож. девочек Имеются три группы отклонений: 1). гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном периоде, аменорея в 96%, бесплодие - более 96-99%. 2). врожденные соматические пороки развития: - аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей) - 43-60% - умственная отсталость - 18-50% - аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР - коарктация) - 43% - нарушение слуха - 40-53% - нарушение зрения - 22% 3). низкий рост, при этом: короткое туловище - 97%, короткая шея - 71%, крыловидная складка на шее (птеригиум) - 53%, низкий рост волос на затылке - 73%.
-
Анеуплоидии по половым хромосомам
синдром Клайнфельтера (дисомия Х при мужском фенотипе) кариотип 47,XXY
-
Синдром Клайнфельтера
Болеют только мужчины. Частота - 1:10 000 новорож. мальчиков. Клинические признаки заболевания проявляются в основном с наступлением пре- и пубертатного периода: - высокий рост - непропорционально длинные конечности (долихомелия) - гипоплазия яичек (99%) и полового члена (41%) - половой инфантилизм, нарушение сперматогенеза (100%), бесплодие - склонность к ожирению (по женскому типу), гинекомастия (55%) - снижение интеллекта, умственная отсталость (10%) - снижение полового влечения (70%)
-
Анеуплоидии по половым хромосомам
синдром «сверхженщины» (трисомия, тетрасомия, пентасомия по X-хромосоме) кариотип 47,XXX; 48,XXXX; 49,XXXXX
-
Частота трисомии-Х составляет среди новорожденных девочек и женщин 1:1000, среди умственно отсталых — 0,59 %. Большинство девочек и женщин с трисомией-Х выявлены среди больных психиатрических больниц. Трисомию-Х иногда называют синдромом трипло-Х, однако это не является обоснованным: трисомия-Х не обусловливает четкого постоянного симптомокомплекса. Клинические проявления весьма полиморфны, а у части пациентов с трисомией-Х вообще не обнаруживается каких-либо отклонений в физическом и психическом развитии. Вместе с тем одним из частых проявлений трисомии-Х является неглубокая умственная отсталость, которая отмечается у 75 % больных. Особое внимание привлекает частота заболевания шизофренией. У многих больных с трисомией-Х наблюдаются задержка физического развития, негрубые диспластические признаки: эпикант, высокое твердое небо, клинодактилия мизинцев. Реже встречаются больные высокого роста. У некоторых пациентов отмечается бесплодие, обусловленное недоразвитием фолликулов. Диагноз ставят только при цитогенетическом исследовании: выявляют 47 хромосом и двойной половой хроматин. Описано также много случаев так называемой полисомии-Х: тетрасомия (ХХХХ) и пентасомия (ХХХХХ) с соответствующим увеличением количества телец полового хроматина. В этих случаях степень психического недоразвития выражена грубее и коррелирует с количеством дополнительных Х-хромосом.
-
Анеуплоидии по половым хромосомам
синдром «сверхмужчины» (дисомия, трисомия по Y-хромосоме) кариотип 47,XYY; 48,XYYY
-
Синдром XYYхарактеризуется кариотипом 47, XYY. Он впервые описан в 1960 г. Частота синдрома по среднестатистическим данным составляет среди новорожденных около 1:1000. Иногда приводятся значительно более высокие данные— 1:250. Наиболее частым признаком является высокий рост, который у взрослых больных составляет в среднем 186 см. Однако этот признак не является абсолютным, так как в литературе имеются описания мужчин с кариотипом 47, XYY среднего роста. У части больных отмечаются нерезко выраженные евнухоидные черты телосложения и диспластические признаки: неправильное строение зубов, увеличение нижней челюсти, аномальный прикус, девиация коленных и локтевых суставов, радиоульнарный синостоз. У некоторых больных обнаруживается повышение уровня андрогенов и лютеинизирующего гормона. Половая функция не нарушена. Наличие добавочной Y-хромосомы может и не сопровождаться клинической патологией, но, несомненно, оно коррелирует как с интеллектуальным недоразвитием, так и с эмоционально-волевыми нарушениями. При цитогенетическом исследовании с помощью люминесцентной микроскопии в буккальных мазках обнаруживается Y-хроматин. При анализе кариотипа выявляется дополнительная Y-хромосома.
-
Полиплоидии
триплоидия хромосом(69, XXX; 69, XXY) тетраплоидия (92,XXXX; 92,XXYY;…)
-
На полиплоидию приходится около 22,6% всех спонтанных абортов. Беременность плодом с триплоидиейосложнается токсикозом II половины, сопровождается повышением уровня хорионического гонадотропина. Клиническая диагностика: пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель развития по сравнению с нормальными сроками); внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, гипертелоризм, синдактилия пальцев кистей, гидроцефалия; множественные пороки развития внутренних органов.
-
1.2 Структурные аномалии хромосом
делеции (включая микроделеции); дупликации; транслокации; инсерции; инверсии; изохромосомы; кольцевые хромосомы
-
Структурные аномалии
синдром Лежена («Кошачьего крика», делеция короткого плеча 5 хромосомы) Частота - 1: 40 000 - 50 000 новорожденных. Соотношение полов - МI: ЖI
-
С. «кошачьего крика»
Клиника: - низкая масса при рождении, - специфический плач, напоминающий “кошачье мяуканье”, - умственное или физическое недоразвитие, - микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, лунообразное лицо; - мышечная гипотония; - врожденные пороки развития, грыжи, расхождение прямых мышц живота; - плоскостопие, “обезьянья складка”; Такие признаки, как “кошачий крик”, мышечная гипотония, лунообразное лицо, в большинстве случаев полностью изчезают с возрастом. Но большинство детей умирает в раннем возрасте.
-
Структурные аномалии
синдром Прадера-Вилли (делеция длинного плеча 15 хромосомы)
-
Синдром Прадера-Вилли
Клиника: мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы, микроцефалия, высокое арковидное небо, кариес, микродонтия, гипоплазия ушных раковин, сколиоз, синдактилия, поперечная ладонная складка, нарушение координации движений, судороги, сахарный диабет.
-
Структурные аномалии
синдром Вольфа-Хиршхорна (делеция короткого плеча 4 хромосомы)
-
С. Вольфа-Хиршхорна
-
Структурные аномалии
синдром ломкой хромосомы (с.Мартина-Белла, ломкость Х-хромосомы в сегменте q28) Популяционная частота 1:2 000 - 1:5 000 всех живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, Мальчики болеют тяжелее.
-
Синдром Мартина-Белла
одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. По своей природе заболевание относится к группе моногенных наследственных болезней. Но в результате генной мутации значительно удлиняется соответствующий сегмент Х-хромосомы. Ранее считалось, что заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Женщин-носительниц в популяции 1:500 и больше. Впервые описано в 1943 г. как синдром умственной отсталости. Минимальные диагностические признаки: умеренная или глубокая умственная отсталость, большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб, массивный подбородок, макроорхизм Характерен интеллектуальный дефект: в сфере общения - отсутствие контакта с окружающими, сверстниками; синдром двигательной расторможенности; характерны навязчивые движения (скрип зубами, раскачивание и др.); речь - стереотипные штампы, аграмматизм, эхолалия, неологизмы; агрессивность в поведении (желание делать все назло, ударить, укусить и т.п.); отсутствие желания понравиться, добиться похвалы, одобрения; аутизм, психологическая изоляция; отсутствие критики в поведении. Встречаются ожирение, гинекомастия, гипоспадия, мягкая растяжимая кожа, слабость связочного аппарата коленных и голеностопных суставов, пролапс митрального клапана.
-
2. Моногенные болезни
подчиняются менделевскому наследованию, в их основе лежат единичные генные или точковые мутации по типу наследования: аутосомные (доминантные и рецессивные) Х-сцепленные (аутосомные и доминантные) Y-сцепленные митохондриальные (цитоплазматические)
-
Моногенные болезни
по преимущественному поражению вида обмена: болезни аминокислотного обмена; болезни углеводного обмена; болезни липидного; болезни биосинтеза кортикостероидов; болезни пуринового и пирамидинового обмена; болезни порфиринового и билирубинового обмена; болезни эритрона; болезни металлов; болезни транспорта систем почек; болезни лимфоцитов и лейкоцитов.
-
Снижение активности фермента А В С А1,А2 фермент 1 фермент 2 ген1 Снижение количества продуктов реакции Мутации в гене Увеличение содержания производных субстрата в биологических жидкостях или тканях
-
Диагностика наследственных болезней обмена веществ
Ген Белок Метаболиты ДНК-диагностика Энзимодиагностика и другие методы анализа белков Хроматографические или другие количественные методы
-
2.1 Аутосомно-доминантные
-
Аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью
-
Аутосомно-доминантные
- заболевание наблюдается в каждом поколении, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации). Мутантный ген, связанный с аутосомой, проявляет свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии. - риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%. - здоровые индивиды имеют здоровых потомков. - у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации. - оба пола поражаются с одинаковой частотой
-
Частота некоторых аутосомно-доминантный заболеваний и % новых случаев
-
2.2 Аутосомно-рецессивные
-
Аутосомно-рецессивный тип наследования с кровнородственными браками
-
Аутосомно-рецессивные
при браке двух гетерозиготных носителей одного и того же мутантного рецессивного гена в среднем 50% детей фенотипически могут быть здоровы, но являются носителями мутантного рецессивного гена; - 25% детей получат мутантный рецессивный ген от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием (гомозиготы); - 25% будут здоровы фенотипически и генотипически; - оба пола поражаются одинаково; - в родословной при таком наследовании заболевание может прослеживаться по горизонтали, повторяться через одно или несколько поколений; - у больного родителя рождаются здоровые дети; - в случае кровно-родственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличения числа больных в родословной
-
Частота некоторых рецессивных заболеваний и частота гетерозиготного носительства
-
2.3 X-сцепленный рецессивный
-
-
Родословная Царской семьи
-
Х-сцепленный рецессивный
заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии; сыновья никогда не наследуют заболевание отца; у больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями патологического гена; если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина дочерей - гетерозиготые носители патологического гена.
-
X-сцепленный рецессивный
несахарный диабет дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы мышечная дистрофия Дюшена гемофилия А, В ихтиоз синдром Аарскога
-
2.4 X-сцепленный доминантный
-
Х-сцепленный доминантный
у больного пробанда обязательно болен один из родителей; у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы; у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына; у здоровых родителей все дети будут здоровы; больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин
-
фосфатдиабет синдром Ретта синдром Коффина-Лоури синдромГольца и др.
-
2.5 Y-сцепленный тип
-
Y-сцепленное наследование
в Y-хромосоме находятся гены: детерминирующий развитие семенников, отвечающий засперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностейи зубов, определяющий оволосение ушной раковины. признак передается всем мальчикам; признак проявляется только у лиц мужского пола; патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез,наследоваться не могут, такие индивиды стерильны
-
2.6 Митохондриальная наследственность
-
Митохондриальная наследственность
болезнь передается только от матери. болеют и девочки, и мальчики. больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям
-
Цитоплазматическая наследственность
атрофия зрительного нерва Лебера; митохондриальнаямиоэнцефалопатия; синдром Лея; болезнь Кернса—Сейра Т.к. изменения митохондриального генома приводят к нарушениям пируватдегидрогеназного комплекса, дефектам ферментов дыхательной цепи, бета-окисления и цикла Кребса, в клинической картине митохондриальных заболеваний ведущими являются тяжелые поражения ЦНС, органов зрения, сердца и мышц.
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.