Презентация на тему "Нестероидные противовоспалительные средства"

Содержание

• 
  Слайд 1

  НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)

  Заведующий кафедрой фармакологии, профессор Грек О. Р.

• 
  Слайд 2

  ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ

  1. Острое воспаление – первоначальный ответ на поврежд. тканей (опосредован выделением гистамина, серотонина, брадикинина, ПГ, ЛТ) 2.Иммунный ответ – реакция на присутствие чужеродных антигенов 3.Хронич. воспаление –опосредовано высвобожд. специфических медиаторов (ИЛ-1,2,3; ФНО; CSF-GM; PDGF; интерфероны)

• 
  Слайд 3

  Эффекты медиаторов остроговоспаления

  1. Гистамин – вазодилат, сосуд. проницаемость 2. Серотонин – сосуд. проницаемость 3. Брадикинин – вазодилат., проницаемость, боль 4. Простагландины –вазодилат., проницаемость, боль, гипертермия (лихорадка) 5. Лейкотриены – проницаемость, хемотаксис

• 
  Слайд 4

  Эффекы медиаторов хроническоговоспаления

  ИЛ-1,2,3(макрофаги Т-лимфоциты) – активация лимфоцитов, продукция ПГ; TNF(макрофаги) – продукция простагландинов Интерфероны (макрофаги, эндотел. клетки, Т-лимфоциты) Фактор роста тромбоцитов (PDGF ) (макрофаги, эндотел. клетки, фибробласты, тромбоциты) – хемотаксис фибробластов, пролиферация

• 
  Слайд 5
  
• 
  Слайд 6

  Классификация НПВС

  С преимущественным действием на острую фазу воспаления (эксудативн., альтеративная) 1. Пр-ные салициловой кислоты - салицилаты (ацетилсалициловая к-та, ацетилсалицилат лизина) 2. Пр-ныепиразолидиндиона – фенилбутазон (бутадион) 3. Пр-ныеиндолуксуснойк-ты –индометацин, сулиндак (метиндол, клинорил)

• 
  Слайд 7
  

  4. Пр-ныефенилалкановых кислот- ацеклофенак, диклофенак натрия,ибупрофен, кетопрофен 5. Оксикамы – пироксикам, мелоксикам, лорноксикам 6. Пр-ныеп – аминофенола - ацетаминофен(парацетамол, панадол) 7. С-ва, содержащие сульфонамидную группу – нимесулид, целекоксиб 8. Ср-ва с разной хим. структурой – кеторолак, к-татиапрофеновая, набуметон

• 
  Слайд 8
  

  Базисные противовоспалительные ср-ва, включены в стандарт медицинской помощи больным ревматическими заболеваниями

  1. Иммунодепрессанты + цитостатические ср-ва: лефлуномид (арава), метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид 2. Генно-инженерно-биоло- гические препараты: а. блокаторы ФНО-α (моно- клональные антитела): инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (хумира);

• 
  Слайд 9

  Базисные ПВС, для лечения ревматических заболеваний (продолжение)

  б. Блокатор рецепторов ИЛ-6: - тоцилизумаб (актемира) Блокатор рецепторов ИЛ-1: - анакинра (кинерет) в. Модуляторы В-клеточного звена иммуните- та: ритуксимаб (мабтера) 3. Стероидные гормоны – метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, бетаметазон 4.НПВС – Диклофенак, индометацин, ибупрофен, мелоксикам, нимесулид

• 
  Слайд 10
  
• 
  Слайд 11

  Базисные противовоспалительные ср-ва (вспомогательные)

  Производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин) Препараты золота (кризанол, ауранофин) Производные D-пеницилл- амина (пеницилламин, купренил)

• 
  Слайд 12

  Торможение молекул клеточной адгезии

  подавляют экспрессию молекул адгезии-1, селектинов в эндотелии сосудов Подавляют экспрессию молекул адгезии на мембране лейкоцитов и тромбоцитов – интегринов Подавляют экспрессию молекул адгезии и нарушает миграцию клеток в очаг воспаления

• 
  Слайд 13

  Антагонизм НПВС с медиаторами воспаления

  Ингибируют ферменты участвующие в синтезе гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов. Повышают содержание ц АМФ в результате блокады ФДЭ

• 
  Слайд 14
  

  Подавляют дегрануляцию тучных клеток и выход из них БАВ (салицилаты, бутадион, диклофенак натрия, нимесулид) Блокируют рецепторы гистамина и серотонина (индометацин, бутадион)

• 
  Слайд 15
  
• 
  Слайд 16

  Индексы ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2

  Индометацин - 30 Диклофенак Na - 2,2 Мелоксикам - 0,33 Нимесулид - 0,2 Целекоксиб - 0,001

• 
  Слайд 17

  Стабилизация лизосом. мембран и антиоксидантный (АО) эффект НПВС

  Тормозят выход лизосом. гидролаз (протеаз, липаз, фосфатаз), вызывающ. тканевой некроз НПВС связываясь с SH- группами цистеина мембр. белка блокируют вход в лизосомы Сa2+ Снижают вход ионов Сa2+ тормозят ПОЛ в лизосомальных мембранах АО эффект НПВС обусловлен торможением синтеза в ЦОГ реакции эндопероксидов (ПГG2 и ПГН2 )

• 
  Слайд 18

  Торможение энергопродукции в очаге воспаления

  Биохимические реакции, лежащие в основе воспаления – высоко энергозатратны: синтез медиаторов воспаления хемотаксис фагоцитоз пролиферация соединительной ткани НПВС нарушают синтез АТФ (подавляю гликолиз и аэробное окисление, разобщают ОФ)

• 
  Слайд 19

  Влияние НПВС на процессы пролиферации

  НПВС тормозят формирование соединительной ткани (синтез коллагена): Снижают активность фибробластов Нарушают энергообеспечение пролифера- тивных процессов Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают индометацин, диклофенак натрия, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам

• 
  Слайд 20

  Иммунотропное действие НПВС

  Подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах Ингибируют синтез цитокинов (ИЛ-1,6,8, интерферон-β, ФНО-α), ревматоидного фактора, комплемента и молекул адгезии Снижают общую иммунологическую реактивность Угнетают специфические реакции на нтигены

• 
  Слайд 21

  Механизм обезболивающего действия

  Снижают гипералгезию в результате: блокады синтеза ПГ и простациклина, которые потенцируют раздражающ. дей-е ИЛ-1, ФНО-α, гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов на болевые рецепторы. Уменьшения отека и механического раздражения болевых рецепторов в замкнутых полостях

• 
  Слайд 22

  Механизм обезболивающего действия (продолжение)

  Уменьшают поток болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС Ингибируют ЦОГ-2 и синтез ПГЕ в ЦНС, где он участвует в проведении и восприятии боли. Повышают высвобождение эндорфинов и усиливают блокаду NMDA рецепторов глутаминовой кислоты

• 
  Слайд 23

  По мере убывания обезболивающего эффекта препараты располагаются:

  Кетопрофен, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, нимесулид ацеклофенак→напроксен, целекоксиб→индо- метацин →бутадион→анальгин→ибупрофен →парацетамол →кислота ацетилсалициловая

• 
  Слайд 24

  Механизм формирования лихорадки

  В очаге воспаления в избытке образуются индукторы ЦОГ-2 (ИЛ-1,6, ФНО-α, интерфероны α и γ и др. пирогены) Индукция ЦОГ-2 в преоптической области гипоталамуса сопровождается увеличением синтеза ПГЕ2 В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 увеличивает содержание ц АМФ, что сопровождается стимуляцией функии центра теплопродукции

• 
  Слайд 25

  Жаропонижающее действие НПВС

  В очаге воспаления блокируют ЦОГ-2 Угнетают синтез ПГЕ2 - его содержание в тепловом центре гипоталамуса снижается Восстанавливают равновесие между функциональными центрами теплопродукции и теплоотдачи в гипоталамусе НПВС расширяют сосуды кожи и увеличива- ют теплоотдачу

• 
  Слайд 26

  Показания к применению НПВС

  Острые ревматич. заболевания - подагра, псевдопадагра, обострение остеоартроза Хрон. ревматич. заболевания - ревматоидный артрит, спондилоартропатии, остеоартроз

• 
  Слайд 27

  Показания к применению НПВС (продолжение)

  Острые неревматич. заболевания - травмы, боли в спине, послеоперационная боль, почечная колика, дисменорея, мигрень и др. Другие заболевания - плеврит, перикардит, узловатая эритема, полипоз толстого кишечника; профилактика – тромбоз, рак толстого кишечника

• 
  Слайд 28

  Побочное действие НПВС

  Ульцерогенное действие обусловлено 2-мя механизмами 1. Местным повреждением клеток слизистой желудка в результате накопления в нейтральной среде цитоплазмы НПВС 2. Системным истощением цитопро- текторных ПГ

• 
  Слайд 29
  

  Местное повреждение клеток слизистой желудка в результате накопления в цитоплазме НПВС

  Нарушают состав фосфолипидов, гликопро-теинов, гликолипидов эпителиальных клеток (дезорганизация желудочного сурфактанта) Разобщают окислительное фосфорилирование Стимулируют карбоангидразный механизм секреции HCL (индометацин)

• 
  Слайд 30

  Системное истощение цитопротекторных ПГ

  Ингибирование ЦОГ-1 с последующим снижением синтеза ПГ и простациклина Снижение содержания ПГ в слизистой желуд- ка сопровождается: а) повышением кислотности и перевариваю- щей способности желудочного сока б) снижением энергопродукции и дефицитом цАМФ в эпителиальных клетках

• 
  Слайд 31

  Системное истощение цитопротекторных ПГ (продолжение)

  снижение кровотока и регенераторного потенциала тканей снижение секреции бикарбонатов и гликозаминогликанов слизи Повышение содержания лейкотриена В4 , вызывающего лейкоцитарную инфильтрацию

• 
  Слайд 32

  Ульцерогенное действие

  Сильное ульцерогенное д-е Кеторолак, пирокси- кам, лорноксикам, индометацин, бутади- он, к-та ацетилсали- циловая (аспириновая язва), к-та тиапро- феновая Слабое ульцерогенноед-е Сулиндак, диклофе- нак натрия, ибупрофен, напроксен и др. Наиболее безопасные!! Ацеклофенак, нимесу- лид, целекоксиб, набу- метон

• 
  Слайд 33

  Рекомендации по ведению больных с поражением ЖКТ НПВС

  Симптоматические побочные эфекты →антагонисты Н2 рецепторов (ранитидин); или ингибиторы протонного насоса (омепразол) Активная язва, отменить НПВС невозможно!! →ингибиторы протонного насоса (омепразол) Активная язва, отменить НПВС можно → рани- тидин, омепразол Профилактика → отменить НПВС, мизопро- стол, Н2-блокаторы, блокаторы протон. помпы

• 
  Слайд 34

  Аспирин-индуцированное респираторное заболевание (аспириновая астма)

  Патогенез аспириновой астмы связан с переключением метаболизма арахидоновой кислоты с ЦОГ- пути на липоксигеназный. В результате шунтирования метаболизма на липоксигеназный путь ↑ синтез лейкотриенов (С4 , D4 и Е4), которые вызывают бронхоспазм, стимулируют образование бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию. Лечение аспириновой астмы – зафирлукаст, монтелукаст (блокаторы LT-рецепторов)

• 
  Слайд 35

  Энцефалопатия + жировая дистрофия печени (синдром Рейе)

  На фоне вирусных инфекций прием АСК может вызвать синдром Рейе (чаще страдают дети в возрасте от 4-16 лет), проявляется в течение 3-7 дней от начала вирусной инфекции. Без лечения в 30-70% случаев синдром Рейе заканчивается летальным исходом. Причины развития синдрома Рейе: под влиянием АСК и вирусных антигенов нарушается в митохондриях β-окисление жирных кислот. Накапливающиеся ЖК и аммиак оказывают токсическое д-е на мозг, печень

• 
  Слайд 36

  Медленно действующие БПВ средства

  Производные 4-аминохинолина (хлорохин,гидроксихлорохин) Фармакодинамика – 1. блокируют синтез ДНК и РНК в клетках, нарушают деление клеток; 2. угнетают продукцию лимфоцитами ИЛ-2 и моноцитами ИЛ-1 3. угнетают хемотаксис лейкоцитов

• 
  Слайд 37

  Производные 4-аминохинолина (хлорохин,гидроксихлорохин)

  4. стабилизируют мембраны лизосом, уменьшают выход лизосомаль- ных гидролаз 5. антиоксидантное действие

• 
  Слайд 38

  Пенициламин (купренил)

  Фармакодинамика – 1. ингибирует активность металоферментов (супероксиддисмутазы, снижает содержание в тканях АФК); 2. Хелатирует металлы (ограничивает биологическую активность Fe++; Cu++ их элиминации из организма

• 
  Слайд 39

  Пенициламин (купренил) продолжение

  3. Угнетает Т- хелперную активность лимфоцитов, снижает хемотаксис нейтрофилов 4. Угнетает синтез коллагена (ингибирует пролингидроксилазу) 5. Ингибирует синтез иммунных комплексов

• 
  Слайд 40
  

  Базисные противовоспалительные ср-ва (Генно-инженерно-биологические препараты)

  Химерныемоноклональные антитела – блокаторы ФНО - альфа - инфликсимаб (ремикейд) 1. Инфликсимаб (ремикейд) – образует устойчи вое соединение с растворимой и трансмембранной формами челове ческого ФНО-α Показания: Ревматоидный артрит

• 
  Слайд 41
  
• 
  Слайд 42
  
• 
  Слайд 43
  
• 
  Слайд 44
  

  Базисные противовоспалительные ср-ва (Генно-инженерно-биологические препараты)

  Блокатор ИЛ-6 зависимой клеточной активации Ингибирует мембран- ные и цитозольные реце- пторы ИЛ-6 Показания: Ревматоидный артрит. Эффект наблюдает ся на 2-ой неделе. Сохраняет- ся более 18 недель.

• 
  Слайд 45
  

  Ингибитор В-клеточного звена иммунитета - Ритуксимаб (мабтера) Химерные моноклональные антитела к СD20 антигену человеческих В клеток Показания: Ревматоидный артрит,

• 
  Слайд 46
  
• 
  Слайд 47

  Медленно действующие противовоспалительные ср-ва

  ЛЕФЛУНОМИД (АРАВА) – оказывает выраженное антипролиферативное, иммуно- супрессивное, противовоспа- лительное действие. Механизм антипролифера- тивного действия: 1. Ингибирует de novo синтез пиримидиновых нуклеотидов лимфоцитов, в поздней фазе клеточного цикла

• 
  Слайд 48

  Механизм антипролиферативного действия: ЛЕФЛУНОМИДА (продолжение)

  2. Ограничивает пролиферацию Т-лимфоцитов на стадии G1 клеточного цикла в результате ингибирования фермента дигидрооротат дегидрогеназы 3. Блокирует факторы активирующие транскрип- цию, регулирующие синтез провоспалительных медиаторов

• 
  Слайд 49
  

  4.Тормозит экспрессию рецепторов к ИЛ-2 и ядерных антигенов ( маркеров пролиферации), связанных с клеточным циклом

• 
  Слайд 50
  

  ЛЕФЛУНОМИД: ингибирует ДГОДГ снижает УМФ ингибирует NF-kB - арест клеток Gi /S Т-клетки Антигенпрезентирующая клетка Провоспалительные и антивоспалительныецитокины Активация синовиоцитов Активация сосудистых молекул адгезии В клетке Активация металлопротеиназ Лейкоциты, лимфоциты, макрофаги в суставе Синтез иммуноглобулинов МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕФЛУНОМИДА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

• 
  Слайд 51

  Фармакокинетика Лефлуномида

  Лефлуномид (арава) пролекарство – в результате метаболизма в печени и стенке кишечника образуется активный метаболит. Биодоступность при приеме внутрь 80-95%, период полуэлиминации метаболита (Т1/2)- 14 сут Лечебный эффект наблюдается через 4-6 недель, в дальнейшем нарастает в течение 4-6 месяцев

• 
  Слайд 52

  Базисный противоревматический препарат Лефлуномид(арава)

  Показания к применению: лечение активной фор- мы ревматоидного артрита, для уменьшения симптомов и задержки структурных повреждений суставов. Побочные эффекты: повышение АД, диспепсия, повышение уровня печеночных трансаминаз, лейкопения

• 
  Слайд 53