Презентация на тему "Производные хинолина и изохинолина"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Производные хинолина и изохинолина

• 
  Слайд 2

  Производные хинолина

  Хинолин, или бензопиридин, обладает бактерицидным, ан тисептическим и жаропонижающим действием, но эти ценные-свойства хинолина не могут использоваться в медицине ввиду его высокой токсичности. Однако введение различных замести телей в ядро хинолина снижает его токсичность. Известен целый ряд производных хинолина, которые применяются в меди цине как лекарственные средства с различной физиологической' активностью: производные 8-аминохинолина - плазмоцид, хи-ноцид и 4-аминохинолина - хингамин (противомалярийные-средства); производные 4-хинолинкарбоновой кислоты - совка-ин (местноанестезирующее средство); производные 8-оксихино-лина-хинозол, нитроксолин, энтеросептол и др. (антибактериальные, антисептические средства). 4-Аминохинолиновые препараты преимущественно иммунодепрессивного действия — основные представители средств длительного действия в ревматологии — были введены в ревматологическую практику в 1951 г. Пейджем. Механизм лечебного действия аминохинолиновых препаратов полностью не раскрыт. Клинический опыт показывает, что хинолиновые производные (хлорохин, гидроксихлорохин) проявляют свой лечебный эффект после длительного применения и не действуют на остротекущие воспалительные реакции. Иммунодепрессивный эффект хлорохина (делагил) в процессе длительного лечения рассматривается как следствие общего антипролиферативного действия препарата со значительным угнетением иммунокомпетентных клеток. Множество новых эффектов обнаружено у хинолинов – фотопротективный, противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагреационный, гиполипидемический и гипогликемический. Одним из возможных механизмов действия антималярийных препаратов является повышение pH цитоплазмы, что в свою очередь влияет на превращения антигенов в макрофагах. Кроме того, антималярийные препараты подавляют синтез интерлейкина (ИЛ-1), экспрессию ИЛ-2 рецепторов и индуцированное ИЛ-1 разрушение хряща. Другой стороной их действия является ослабление агрегации и адгезии тромбоцитов, что позволяет использовать их для профилактики послеоперационных эмболий и тромботических нарушений у больных СКВ с антифосфолипиднымсиндромом.

• 
  Слайд 3
  

  Впервые делагил был применен как эффективное антималярийное средство. В последние 20 лет его все шире используют в медицине, особенно в ревматологии. При этом главным общим показанием к его назначению служит наличие хронического аллерговоспалительного процесса, устойчивого к лечению обычными противовоспалительными средствами. Большим своеобразием хинолиновой терапии является очень медленное наступление лечебного эффекта и связанная с этим необходимость многомесячного приема препарата. Первые признаки улучшения обычно проявляются только через 3-6 недель после начала лечения, иногда позднее. Развитие максимального эффекта отмечается иногда лишь через 6-10 месяцев непрерывной терапии. Поэтому короткие курсы назначения делагила нерациональны. Делагил хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Стационарная концентрация в крови устанавливается через 10 дней регулярного приема, Т1/2 равен 6 сут. В неизмененном виде 70% хлорохина выделяется с мочой, небольшая часть препарата метаболизируется. Препарат накапливается в печени, селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови. Основными лечебными дозами считаются 0,25 (1 таблетка) делагила и 0,3-0,4 (1,5-2 таблетки) плаквенила, принимаемые только после еды. Лишь в начале лечения (на 10-14-й день) некоторым больным (особенно с диффузными болезнями соединительной ткани) назначают более высокие дозы: 0,5-0,75 г делагила и 0,6-0,8 г плаквенила. Хинолиновые препараты рационально комбинировать с салицилатами, кортикостероидами. Несмотря на длительность лечения хинолиновыми препаратами, переносимость их хорошая. Наиболее частые побочные явления при приеме терапевтических доз препаратов — гастралгии, тошнота, кожные сыпи, зуд, реже головокружение и головные боли, похудение, изменение цвета волос (депигментация), нарушение сна. Выраженные лейкопения или тромбоцитопения развиваются крайне редко. Указанные побочные эффекты полностью обратимы при отмене препарата или уменьшении его дозы.

• 
  Слайд 4
  

  Наиболее серьезными осложнениями при лечении хинолиновыми препаратами являются сравнительно редко встречающиеся изменения глаз: отложение хлорохина в роговицу (исчезающие в течение нескольких месяцев после его отмены). Особенно опасны изменения в сетчатке, которые во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, из-за чего защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны получать консультацию окулиста 1 раз в 3-4 месяца. При первом появлении жалоб на нарушение зрения препарат отменяют. При своевременной отмене хинолиновых средств изменения глаз претерпевают обратное развитие. Рациональная тактика хинолинового лечения позволяет практически полностью избежать изменений глаз, поскольку такие осложнения развиваются почти исключительно у больных, принимающих сравнительно высокие дозы делагила (более 250 мг/сут) и плаквенила (более 400 мг/сут). Суточная доза в данном отношении больше значит, чем общая (курсовая) доза и длительность терапии. Поэтому среди больных, получающих делагил по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем среди принимавших этот препарат 5 лет по 0,25 г/сут. Переносимость плаквенила по сравнению с хлорохином несколько лучше. Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновых средств нет. Относительными противопоказаниями считаются заболевания сетчатки, поражение паренхимы печени, психозы, выраженные цитопении (не связанные с основным заболеванием, подлежащим лечению хинолиновыми препаратами)

• 
  Слайд 5

  Производные изохинолина.

  Раствор морфина гидрохлорида может быть нейтрализован раствором аммиака. При этом в осадок выпадает морфин, который снова можно перевести в растворимую фор му при добавлении избытка раствора щелочи с образованием фенолята: При взаимодействии с молибдатом аммония в присутствии концентрированной серной кислоты наблюдается фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое.

• 
  Слайд 6
  

  Количественное определение. Содержание морфина гидрохлорида проводится кис лотно-основным титрованием в неводных средах (см. разд. 1):

  Применение. Морфин гидрохлорид как сильное болеутоляющее средство применятся в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда). Понижает воз будимость кашлевого центра. Вызывает побочный эффект, связанный с нарушением перистальтики кишечника (запоры). При повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Возможность развития наркомании и угнетение дыхания — недостатки морфина. Назначают под кожу по 1 мл 1 % раствора и внутрь по 0,01 — 0,02 г.

• 
  Слайд 7
  

  Хранение. Все опиаты входят в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ...» (список № 2). Их хранят в соответствующих условиях, а отпуск осуществляется по специальным рецептурным бланкам. (Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 326 от 1997 г.) Длительный период времени ведутся работы по поиску веществ — антагонистов наркотических веществ. При отрав лении морфином используют его антагонист налорфин, который отличается от мор фина лишь заместителем при атоме азота. Налорфин снимает все эффекты морфина —

  эйфорию, тошноту, головокружение и восстанавливает нормальное дыхание.

• 
  Слайд 8

  Производные изохинолинаИзохинолин — изомер хинолина:

  Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов. К лекарственным веществам изохинолинового ряда (табл. 11.8), производным бензил-изохинолина, относятся гидрохлорид опиумного алкалоида папаверина и его синтетический аналог — дротаверин (но-шпа):

• 
  Слайд 9

  Производные изохинолина

• 
  Слайд 10
  
• 
  Слайд 11
  

  Фармакопейным препаратом папаверина является его соль — папаверина гидрохлорид. Дротаверин (но-шпа) — это 3,4-дипщюпроизводное папавери на, обладающее более выраженным и более продолжительным миотропным эффектом. Получение. Папаверин был выделен в конце XIX в. из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaversomniferam), где его содержание составляет около 1 %. В настоящее время его получают исключительно синтетическим путем. Папаверин синтезируют, исходя из 1,2-диметоксибензола, который сна чала хлорметилируют, а затем превращают в арилацетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу):

• 
  Слайд 12
  

  При гидролизе арилацетонитрила получают арилуксусную кислоту, а при гидрировании — арилэтиламин

  При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид, циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образованиюдигидропапаверина:

• 
  Слайд 13
  

  Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получа ют папаверин

  Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономически такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папа верина из природного источника с низким содержанием (около 1 %) алкалоида. Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаждения основания папаверина раствором ацетата натрия определяют 7^ = 145 — 147 °С. В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов. Реакции подлинности препарата — это прежде всего реакции окисления метоксильных групп. При действии концентрированной азотной кислоты на блюдают желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании. Ре­акция с концентрированной серной кислотой приводит к образованию про дуктов окисления фиолетового цвета. При обработке бромной водой образует ся осадок желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки) окрас ка продукта изменяется из красной на желтую, а затем на ярко-оранжевую. Пикрат имеет Тш- 186 "С. Количественное определение. Папаверина гидрохлорид определяют количественно методом кислотно-основного титрования в неводных средах. Широко применяется спектрофотометрический метод. Опиаты — производные изохинолина

• 
  Слайд 14
  

  Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды и синтетические соединения, также рассматривают как производные изохинолина (фенантренизохинолины):

  Из приведенной структуры видно, что гидрированное производное изохинолина сконденсировано с фурановым и алкоксифенильным циклами. Такое циклическое соединение можно рассматривать как производное азабицикло-нонанов. Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому образуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфинагидрохлорид (действие и применение близко к кодеину). Диацетилированное производное морфина — героин — сильный наркотик с мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно во всех странах. Морфина гидрохлорид (Morphinihydrochloridum) C17H19N03 HCI 3H20 M = 375,85 Получение. Впервые морфин и кодеин были выделены из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного Papaversomniferum) в начале XX в. Определение подлинности. Присутствие фенольного гидроксида в молекуле морфи на позволяет использовать для его идентификации реакции: с реактивом Марки (пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиолетовое); раствором хлорида железа (сине-фиолетовое окрашивание); солями диазония в щелочной среде (образование азокрасителя красного цвета)