Содержание
-
Врожденный нефротический синдром
Подготовил: Арзиев С.К. Группа: 057-01
-
Врожденный нефротический синдром
Врожденный нефротический синдром (ВНС) — состояние, характеризующееся выраженной протеинурией, гипоальбуминемией и отеками, наблюдающиеся в течение первых трех месяцев после рождения.
-
Этиология врожденного нефротического синдрома
-
Врожденный нефротический синдром финского типа
Врожденный нефротический синдром финского типа (мутации гена NPHS1) характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Большая часть младенцев рождены преждевременно с низкой массой тела. Плацента увеличена, вес ее превышает массу новорожденного более чем на 25%. Отечный синдром у новорожденного наблюдается уже при рождении или в течение нескольких последующих дней вследствие развившегося тяжелого нефротического синдрома. Массивная протеинурия сопровождается выраженной гипоальбуминемией и серьезной гипогаммаглобулинемией. Морфологическая картина почек характеризуется наличием микрокист в тубулярном аппарате в сочетании с подоцитарной патологией — диффузное сглаживание «ножек» подоцитов. Иммуногистохимическое исследование выявило отсутствие нефрина в щелевой диафрагме.
-
В 1998 г. Kestila и соавт. обнаружили ген, ответственный за развитие врожденного нефротического синдрома финского типа — NPHS1, расположенный на 19-й хромосоме (19q13.1) .Он состоит из 29 экзонов. Среди финской популяции отмечаются две мутации: делеция во 2-м экзоне — Fin-major и нонсенс-мутация в 26-м экзоне — Fin-minor. Обе мутации ведут к нарушению синтеза нефрина. Нефрин — трансмембранный белок, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов с адгезивными функциями, с молекулярной массой 185-kDa, состоящий из 1241 аминокислотного остатка. Нефрин имеет три отличающихся области: большая внеклеточная область, трансмембранная и внутриклеточная области. Высокогликолизированная внеклеточная область состоит из восьми иммуноглобулиновых частей и одной фибронектиновой части. Внутриклеточная область содержит несколько остатков тирозина, которые являются возможными локусами для фосфорилирования. Фактически, нефрин, как было выявлено, находится в состоянии фосфорилирования. Структура нефрина и местоположение его в щелевой диафрагме вело к гипотезе, что гомофильное взаимодействие нефрина связывает два противоположных подоцита, формируя последнюю.
-
Генетически обусловленное отсутствие синтеза нефрина у больных нефротическим синдромом финского типа, формирует другую, не менее важную, проблему, связанную с рецидивом НС в трансплантированной почке. Циркулирующие аутоантитела к нефрину играют патогенетическую роль в рецидиве НС после трансплантации.
-
Аутосомно-рецессивный нефротический синдром и мутация гена NPHS2.
Роль подоцина в формировании НС была наиболее изучена после обнаружения гена, кодирующего этот белок. NPHS2-ген подоцина расположен в хромосоме 1q25-q31. Мутация гена подоцина выявлена в 45—55% случаев при семейном НС и в 8—20% случаях спорадически возникшего НС.
-
Морфологическими маркерами НС, вызванного мутациями подоцина, чаще всего является ФСГС, реже минимальные изменения и еще реже IgM-нефропатия. Однако в экспериментальной работе Huber и соавт. у мышей-нокаут по NPHS2 отмечалось внутриутробное развитие НС, а в морфологической картине отмечался выраженный мезангиальный склероз в сочетании с тубулярным кистозом с вакуолизацией эпителия, что во многом напоминает морфологическую картину врожденного НС финского типа. При электронной микроскопии отмечалось диффузное сглаживание «ножек» подоцитов. Данный НС характеризуется стероидрезистентностьюи, более того, его не удалось купировать, используя в лечении циклоспорин А и циклофосфан.
-
-
CиндромПиерсона
В 1963 г. Pierson и соавт. описали врожденный нефротический синдром в сочетании с аномалиями глаз в виде микрокории. Однако генетическая основа данного синдрома была выявлена M. Zenker и соавт., исследовавшие в двух близкородственных семьях с 11 потомками, имевших аномалии глаз (микрокорию) [61]. С помощью гомозиготного картирования этих семей они смогли выявить кандидатный ген, локализованный на 3р14-р22 хромосоме, ответственный за синтез β2-ламинина. В настоящее время обнаружено более 10 мутантных локусов гена, клинически проявляющегося синдромом Пиерсона. Морфологически синдром Пиерсона характеризуется диффузным мезангиальным склерозом. В ряде случаев в сочетании с полулуниями.
-
β2-ламинин является одним из цепей сложного гетеротримерного пептида, играющего различную роль в разных тканях. Молекула ламинина является компонентом базальной мембраны гломерулы, сетчатки, а также базального листка внутриглазных мышц и нейромускулярного синапса глаз. Более того, ламинин играет роль в дифференциации пресинаптических и постсинаптических цепей периферической нервной системы в скелетной мускулатуре. В дебюте клинически синдром Пиерсона может проявляться изолированным НС. Глазные нарушения реализовываются в более поздний период. Более того, микрокория является не единственной формой патологии глаз, характерной для синдрома Пиерсона. Описаны случаи ВНС в сочетании с катарактой и миопией, при которых находили мутации LAMb2. В 2007 г. ElkeWühl и соавт. описали клинические признаки нервной симптоматики больных с синдромом Пиерсона. У части детей в возрасте от 1,3 до 4,8 года с мутацией гена Lamb2, которым была проведена трансплантация почки, отмечалась выраженная мышечная гипотония, нарушение психомоторного развития и развитие слепоты.
-
Нефротический синдром, обусловленный мутацией гена PLCE1 (NPHS3).
В 2006 г. группа ученых выявила новую мутацию гена NPHS3 (PLCE1-фосфолипазы С эпсилон-1), обусловливающая развитие врожденного и инфантильного нефротического синдрома, морфологически характеризующийся пре-имущественно диффузным мезангиальным склерозом или ФСГС. Интересной оказалась эффективность стероидной терапии в сочетании с ингибиторами кальциневрина у детей с гомозиготной укороченной мутацией NPHS3. Последующие исследования показали, что мутации в PLCE1 были выявлены в 28% случаев изолированного ДМС . Последние работы продемонстрировали, что нарушение функции PLCE1 является следствием различных мутаций и что у части людей мутация PLCE1 может протекать бессимптомно. Это означает, что еще предстоит выделить гены-модификаторы, взаимодействие которых приводит либо к развитию ДМС, либо к ФСГС .
-
Синдром Дениса—Драша
Ассоциация врожденного нефротического синдрома с мужским псевдогермафродитизмом и нефробластомой характеризуется как синдром Дениса—Драша (Denys—Drash) [36]. Впервые этот синдром был описан в 1967 г. P. Denys и соавт. [14]. В 1970 г. A. Drash и соавт. опубликовали аналогичное наблюдение . При синдроме Дениса—Драша выявлена миссенс-мутация гена WT1, картированного на хромосоме 11р13. Большинство миссенс-мутаций выявлены в 8-м и 9-м экзоне, кодирующие 2-й и 3-й цинковый «палец». Эти мутации изменяют структурную организацию последних, и следовательно, в результате нарушается их способность связывания с ДНК . В клинической картине чаще наблюдается изолированная протеинурия. Нефротический синдром может формироваться позже и характеризуется стероидрезистентностью. В морфологической картине ткани почек определяется диффузный мезангиальный склероз. Нефробластома, как правило, появляется позже остальных компонентов триады . Этот факт побуждает к исключению нефробластомы и проведению кариотипирования у детей с женским фенотипом, больных гломерулопатией с морфологической картиной мезангиального склероза. Все больные с генотипом 46XY имеют урогенитальный синус или женский фенотип и дисгенезию гонад. НС прогрессирует в ХПН до 4 лет.
-
Синдром Фрайзера
Синдром Фрайзерахарактеризуется сочетанием мужского псевдогермафродитизма, прогрессивной гломерулопатией и гонадобластомой. Дебют заболевания, проявляющийся изолированной протеинурией, диагностируют в раннем или в дошкольном возрасте. Следует отметить, что течение заболевания более благоприятное в сравнении с синдромом Денис—Драш. ХПН наступает спустя 20—30 лет от дебюта болезни. Морфологически гломерулопатия при синдроме Фрайзера характеризуется как фокально-сегментарный гломерулосклероз. О синдроме Фрайзера следует думать при наличии нефротического синдрома у женщин в сочетании с аменореей .
-
Синдром Галловей—Мовата
Синдром Галловей—Моватахарактеризуется сочетанием микроцефалии, врожденного нефротического синдрома и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и является чрезвычайно редким генетическим заболеванием, которое передается по аутосомно-рецессивному пути. В 1968 г. Galloway и Mowat впервые описали брата и сестру с микроцефалией, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и нефротическим синдромом, которые в возрасте 20 и 28 мес умерли от почечной недостаточности . Shapiro и соавт. наблюдали вторую семью без родственных связей между родителями, сын и дочь в которой имели грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, проявляющаяся рвотой с рождения, аномально большие уши . Альбуминурия присутствовала с самого рождения. При аутопсийном исследовании почек этих детей была выявлена микрокистозная дисплазия в сочетании с фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Более того, у девочки наблюдалось расщепление передних камер обоих глаз. Брат умер в возрасте 14 дней, а сестра в 3 года. В 1987 г. Roos и соавт. опубликовали 12 случаев с аналогичной клинической картиной .
-
Негенетические формы ВНС
Несмотря на то что генетические формы составляют подавляющее большинство ВНС, однако в развивающихся странах инфекции могут также являться этиологической основой развития ВНС. Давно известно, что врожденный сифилис может обусловливать развитие нефротического синдрома у новорожденных, морфологической основой которого является мембранозная нефропатия. Антибактериальная терапия пенициллином препятствует развитию необратимых поражений почек. Токсоплазмоз, врожденная краснуха, вирусный гепатит В и вирус иммунодефицита человека также могут вызвать развитие ВНС. Как правило, его проявление наблюдается у детей старше 1 года, но может встречаться и в неонатальном возрасте. N. Besbas и соавт. опубликовали случай ВНС, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией . Однако следует помнить, что в случае отсутствия эффекта от противовирусной терапии ганцикловиром у этих детей необходимо определить генетическую основу ВНС. Среди неинфекционных форм ВНС хотелось бы отметить системную красную волчанку, наблюдаемую у новорожденных от матерей с данным заболеванием , а в последнее время ассоциацию ВНС с аллоиммунизацией новорожденных против нейтральных эндопептидаз, экспрессируемых на подоцитах.
-
Диагностика ВНС
Диагностика ВНС основана на клинико-лабораторных изменениях, характерных для нефротического синдрома независимо от возраста. Как правило, для ВНС характерна тяжелая протеинурия до 20 г/л, гипоальбуминемия — менее 10 г/л. Однако степень протеинурии может варьировать в зависимости от клинической формы НС. В мочевом синдроме нередко присутствуют эритроциты и лейкоциты. Функция почек в течение первых месяцев остается сохранной. Вследствие гипоальбуминемии, гипертония не наблюдается, ее появление быстрее служит маркером формирования нефросклероза и развития почечной недостаточности. Для новорожденных с ВНС финского типа характерно увеличение массы плаценты более 25% от нормы. Но аналогичные изменения могут наблюдаться и при других формах ВНС . При ультразвуковом исследовании почек отмечается их увеличение и гиперэхогенность коркового слоя. Биопсия почек мало помогает в определении этиологии ВНС, поскольку многие формы имеют схожие морфологические изменения, такие как болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз, диффузный мезангиальный склероз. Более того, такие изменения, как дилатация и фиброз канальцев, не имеют прогностического значения для детей с ВНС.
-
Морфологическое исследование следует проводить в случае наличия антител к нефрину, подоцину, ламинину и другим компонентам подоцита для иммуногистохимического исследования почек. Генетическое исследование является золотым стандартом для определения генетических форм ВНС. Учитывая, что ВНС входит в состав некоторых синдромов, необходимо тщательное обследование других органов и систем для выявления их аномалий строения или нарушения функции. Следует помнить, что при изолированном ВНС возможна гипертрофия миокарда, которую не следует рассматривать в структуре полисиндромногопоражения. ВНС финского типа может быть заподозрен еще в пренатальном периоде. При повышении уровня альфа-фетопротеина в амниотической жидкости и в сыворотке крови матери, при исключении анэнцефалии и других мальформаций следует заподозрить ВСН финского типа. Следует помнить, что для гетерозиготных форм ВНС финского типа данное повышение альфа-фетопротеина может быть транзиторным, поэтому следует провести повторный анализ до 20-й нед беременности .
-
Выводы.
В течение последних нескольких лет наши знания о генетической и молекулярной основах ВНС резко возросло. Структурные белки подоцита играют ведущую роль в клубочковой фильтрации, а мутации в генах, кодирующие нефрин, подоцин, ламинин и белок опухоли Вильмса, в большинстве случаев является причиной развития ВНС. Следует ожидать, что в ближайшем будущем будут найдены генетически обусловленные дефекты других белков подоцита как этиологический фактор ВНС. Однако хочется отметить, что за последние годы достигнут определенный прогресс в ведении таких больных.
-
Список литературы
Antignac, C.1. Genetic models: clues for understanding the pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome / C. Antignac // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 109. — P.447—449. A simplified laminin nomenclature / M. Aumailley [et al.] // 2. Matrix Biology. — 2005. — Vol. 24, № 5. — P.326—332. Donor splice site mutations in the WT1 gene are responsible 3. for Frasier syndrome / S. Barbaux, P. Niaudet, M.C. Gubler [et al.] // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 17. — P.467—469. Mutation spectrum in the nephrin gene (NPHS1) in congenital 4. nephrotic syndrome / O. Beltcheva, P. Martin, U. Lenkkeri, K. Tryggvason // Hum. Mutat. — 2001. —Vol. 17. — P.368—373. Changing trends in pediatric transplantation: 2001 Annual 5. Report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative study / M. Benfield, R. McDonald, S. Bartosh [et al.] // Pediatr. Transplant. — 2003. — № 7. — P.321—331.
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.