Презентация на тему "Общие принципы диагностики митохондриальных болезней"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Общие принципы диагностики митохондриальных болезней Подготовила студентка 5 курса, 4 группы 1-го медицинского факультета Рековец Яна Геннадиевна

• 
  Слайд 2
  
• 
  Слайд 3
  

  Митохондриальные болезни - большая гетерогенная группа наследственных заболеваний и патологических состояний, обусловленных нарушениями структуры, функций митохондрий и тканевого дыхания. По данным зарубежных исследователей, частота этих заболеваний у новорождённых составляет 1:5000.

• 
  Слайд 4
  

  Классификация митохондриальных болезней Единой классификации митохондриальных заболеваний не существует из-за неопределённости вклада мутаций ядерного генома в их этиологию и патогенез. Существующие классификации основаны на 2 принципах: участии мутантного белка в реакциях окислительного фосфорилирования и кодируется ли мутантный белокмитохондриальнойили ядерной ДНК. На основании двойственности кодирования митохондриальных белков процессов тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования (ядерного и сугубо митохондриального) по этиологическому принципу выделяют 3 группы наследственных болезней.

• 
  Слайд 5
  

  1.Митохондриальные болезни, обусловленные генными мутациями ядерной ДНК:

  дефекты транспортных субстратов; дефекты субстратов утилизации; дефекты ферментов цикла Кребса; нарушение окислительного фосфорилирования; нарушения в дыхательной цепи;  дефекты импортации белков

• 
  Слайд 6
  

  2. Митохондриальные болезни, в основе которых лежат мутации митохондриальной ДНК:

  спорадические мутации; точковые мутации структурных генов; точковые мутации синтетических генов.

• 
  Слайд 7
  

  3. Митохондриальные болезни, связанные с нарушением межгеномных сигнальных эффектов:

  множественные делециимитохондриальной ДНК, но наследуемые по аутосомно-доминантному типу; деплеции (уменьшение количества) митохондриальной ДНК, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу.

• 
  Слайд 8
  

  С позиций патогенеза можно выделить 3 основные группы митохондриальных заболеваний.

  Болезни процессов окислительного фосфорилирования. Болезни бета-окисления жирных кислот. Дефекты метаболизма пирувата и цикла Кребса.

• 
  Слайд 9
  

  Митохондриальные заболевания характеризуются выраженным разнообразием симптомов. Поскольку самые энергозависимые системы - мышечная и нервная системы, они поражаются в первую очередь, поэтому развиваются наиболее характерные симтомы.

• 
  Слайд 10
  

  Симптомы поражения мышечной системы: миопатический синдром и мышечная гипотония - слабость и атрофия мышц, снижение мышечного тонуса, мышечные боли и спазмы (крампи), у детей развиваются нарушения мышечной деятельности (после физических нагрузок могут появиться боли и слабость в мышцах, головная боль и рвота).

• 
  Слайд 11
  

  Симптомы поражения нервной системы: задержка психомоторного развития, регресс приобретённых навыков, различные типы судорог (тонико-клонические, миоклонические), респираторный или нейродистресс-синдромы (периодические апноэ и тахипноэ), повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и увеличением концентрации кетоновых тел, нарушение походки (мозжечковая атаксия), у детей старшего возраста инсультоподобные эпизоды, головные боли, головокружение, периферические нейропатии, атетоз.

• 
  Слайд 12
  

  Симптомы поражения органов чувств: органа зрения (глазодвигательные расстройства (птоз, наружная офтальмоплегия); атрофия зрительных нервов, пигментная дегенерация сетчатки, катаракта, помутнение роговицы; у детей старшего возраста - гемианопсия (дефект поля зрения), органа слуха (нейросенсорная глухота или снижение слуха).

• 
  Слайд 13
  

  Симптомы поражения внутренних органов и систем.Сердца: кардиомиопатия (дилятационная или гипетрофическаякардиомиопатия), различные блокады сердца (поражение проводящей системы сердца). Печени: гепатомегалия или увеличение печени с нарушением её функций вплоть до развития печёночной недостаточности. Почек: тубулярные расстройства по типу синдрома Де-Тони-Дебре-Фанкони (повышенная экскреция глюкозы, аминокислот и фосфатов). ЖКТ: повторные приступы рвоты, диарея с дисфункцией поджелудочной железы; целиакоподобный синдром. Системы крови: панцитопения, макроцитарная анемия. Эндокринной системы: задержка роста, нарушение полового развития, гипогликемия, сахарный и несахарный диабет, гипоталамо-гипофизарный синдром с дефицитом СТГ, дисфункция щитовидной железы, гипотиреоз, гиперпаратиреоз, гиперальдостеронизм.

• 
  Слайд 14
  

  Типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, митохондриальный.

• 
  Слайд 15
  

  При лабораторном исследовании обращают внимание на характерные признаки митохондриальных болезней:

  наличие ацидоза; повышенные уровни лактата и пирувата в крови, увеличение индекса лактат/ пируват более 15, особенно усиливающиеся при нагрузке глюкозой или физическими упражнениями; гиперкетонемию;гипогликемию; гипераммониемию;повышение концентрации ацетоацетата и 3-оксибутирата; увеличение соотношения 3-гидроксимасляной кислоты/ацетоуксусной кислоты в крови; повышенное содержание аминокислот в крови и моче (аланина, глутамина, глутаминовой кислоты, валина, лейцина, изолейцина); повышенные уровни жирных кислот в крови;гиперэкскрецию органических кислот с мочой; снижение уровня карнитина в крови; увеличение содержания миоглобина в биологических жидкостях; снижение активности митохондриальных ферментов в миоцитах и фибробластах.

• 
  Слайд 16

  Морфологичекиеисследования

  Один из важных маркёров митохондриальных болезней - феномен «рваных» красных волокон [феномен RRF (raggedredfibres)], установленный в 1963 г. Он связан с образованием вследствие пролиферации и очагового скопления генетически изменённых аномальных митохондрий по краю мышечного волокна. Этот феномен выявляют при световой микроскопии с использованием специальной окраски Гомори, однако в последние годы для этого используют различные митохондриальные маркёры и разнообразные иммунологические методы.

• 
  Слайд 17
  

  К другим морфологическим признакам митохондриальной патологии относят: резкое увеличение размеров митохондрий; накопление гликогена, липидов и конгломератов кальция в субсарколеммах; снижение активности митохондриальных ферментов; нарушенное распределение гранул активности ферментов сукцинатдегидрогеназы (СДГ), НАДН-оксидоредуктазы, цитохром С-оксидазы и др.

• 
  Слайд 18
  

  Критерии диагностики Выделяют 2 группы критериев диагностики митохондриальных болезней. Основные критерии диагностики (первая группа). Клинические: установленные диагнозы: синдромы MERRF, MELAS, NARP, MNGIE, Пирсона, нейропатияЛебера, болезни Лея, Альперса; наличие 2 или комбинация следующих признаков: мультисистемного поражения, патогномоничного для болезней дыхательной цепи; прогрессирующего течения с эпизодами экзацеребрации или наличия митохондриальных мутаций в семье; исключения метаболических и других заболеваний проведением соответствующих тестов. Гистологические - обнаружение феномена RRF более чем в 2% мышечной ткани. Энзиматические: цитохромС-оксидазонегативные волокна; снижение активности энзимов комплекса дыхательной цепи (

• 
  Слайд 19
  
• 
  Слайд 20
  

  Дополнительные критерии диагностики (вторая группа). Клинические - неспецифические симптомы, встречающиеся при болезнях дыхательной цепи (мертворождение, снижение двигательной активности плода, ранняя неонатальная смерть, двигательные расстройства, нарушение развития, нарушение мышечного тонуса в неонатальном периоде). Гистологические - малый процент феномена RRF, субсарколеммальное накопление митохондрий или их аномалий. Энзиматические - низкая активность ферментов дыхательного комплекса (20-30% нормы в ткани, 30-40% - в клетках или клеточных линиях). Функциональные - снижение синтеза АТФ в фибробластах на 2-3 стандартных отклонения или отсутствие роста фибробластов в среде с галактозой. Молекулярно-генетические - обнаружение мутаций ядерной или мтДНК с предположительной патогенетической связью. Метаболические - обнаружение одного или более метаболитов, указывающих на нарушение клеточной биоэнергетики.

• 
  Слайд 21
  

  Синдром MERRF (англ. Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers, миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными волокнами) — редкое митохондриальное заболевание, вызываемое мутациями в следующих генах: MTTK, MTTK1 MTTH,MTTS1,MTTF. Симптомы MERRF также проявляются при мутациях гена MTND5. Синдром NARP- невропатия, атаксия, пигментный ретинит. Синдром MNGIE (Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome)  является редким  аутосомно-рецессивным  митохондриальнымзаболевавнием  обычно появляются между вторым и пятым десятилетия жизни. В отличие от типичных митохондриальных заболеваний, вызванных митохондриальной ДНК (мтДНК ) мутации, MNGIE вызывается мутациями в TYMP гена, который кодирует фермент тимидинфосфорилазы. 

• 
  Слайд 22