Содержание
-
Митохондриальныеболезни.
Подготовил: студент 5 курса IIмед. факультета 201-б группы 3 десятка Фирсов ПАвел
-
Определение
Митохондриальные заболевания — группа наследственных гетерогенных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.
-
Митохондрии
Митохондрии — цитоплазматические органеллы, присутствующие во всех эукариотических клетках. В среднем в каждой клетке содержится около 100 митохондрий. Их число зависит от возраста клетки и типа ткани. Больше митохондрий содержат высокоэнергозависимые ткани: нервные клетки, скелетные мышцы, печень и сердце. Основная функция связана с окислением органических соединении и использованием освобождающейся при их распаде энергии для синтеза молекул АТФ
-
Схема строения митохондрии.
-
Электронномикроскопическая фотография, показывающая митохондрии млекопитающего в поперечном сечении
-
Этиология
Причинамитохондриальных болезней лежит в мутациях митохондриальной ДНК, которые в большинстве случаев негативно влияют на биосинтез белков, задействованных в энергетическом метаболизме клетки. Митохондриальная ДНК подвержена большому риску развития мутация из-за ряда факторов: Большое количество окислительно-восстановительные процессов с избытком поставляющих свободные радикалы, повреждающих ДНК. МитохондриальнаяДНК, в отличие от ядерной, не защищена белками-гистонами, а древние, доставшиеся от бактериеподобных предков, механизмы репарации её повреждений несовершенны. Поэтому в митохондриальной ДНК мутации накапливаются в 10-20 раз быстрее, чем в ядерной ДНК
-
Распространённость
Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200
-
Особенности митохондриальных болезней
1. Материнский (митохондриальный) тип наследования - яйцеклетка человека содержит сотни митохондрий, в то время как сперматозоид — только одну спирально закрученную митохондрию у основания жгутика. При оплодотворении мтДНК сперматозоида не попадает в яйцеклетку и плод наследует исключительно материнскую мтДНК. Именно поэтому все заболевания, связанные с мутациями в мтДНК, передаются по материнской линии — от матери к детям
-
Особенности митохондриальных болезней
-
2. Гетероплазмия и митотическая сегрегация Мутации мтДНК обычно поражают некоторые, но не все копии мтДНК в клетке или ткани, создавая смесь нормальных и мутантных копий мтДНК (гетероплазмия). В процессе клеточного деления молекулы мтДНК случайным образом распределяются по дочерним клеткам, поэтому возможна сегрегация как в пользу мутантных, так и нормальных мтДНК. Этот феномен, называемый митотической сегрегацией, объясняет, почему у некоторых пациентов с митохондриальной заболеваниями с возрастом меняется клинический фенотип — может наблюдаться как ухудшение состояния пациента, так и улучшение некоторых клинических симптомов.
-
3.Пороговый Эффект - Установлено, что мутации мтДНК не представляют опасности, пока пропорция мутантных молекул не достигнет определенного уровня (пороговый эффект). Этот порог для тканей организма различен и зависит от их энергетических потребностей. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков.
-
Дебютировать заболевания этой группы могут в любом возрасте — от первых дней жизни до глубокой старости — и манифестировать нарушениями функций практически любой системы органов . Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.
-
Классификация
1.Болезни, обусловленные дефектами мтДНК: а) точечными мутациями б) делециями в) изолированными дупликациями или в сочетании с делениями 2.Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК: а) мутациями, нарушающими работу электрон-транспортной цепи митохондрий; б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование; в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса; г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов; д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов. 3.Болезни, обусловленные дефектами мтДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК. а) тканеспецифическимиделециями или дупликациями мтДНК; б) истощением (деплецией) мтДНК.
-
Точковыемутации мтДНК и крупные перестройки в большей степени характерны для взрослых пациентов и детей в возрасте старше 4 лет. Младенческие и ранние детские формы митохондриальных заболеваний в основном обусловлены мутациями в ядерных генах и имеют аутосомно-рецессивное или Х-сцепленное наследование. В раннем возрасте дебютируют синдром Ли, младенческая фатальная энцефаломиопатия, синдром NARP, синдром Альперса, митохондриальнаягепатоэнцефалопатия и синдром Пирсона. К заболеваниям раннего детского возраста (манифестация в возрасте 4 лет и старше) относят синдром Кирнса-Сейра, синдром MELAS и MERRF. Перечисленные заболевания могут манифестировать и в более старшем возрасте (около 20-40 лет). В этом же возрасте манифестируют признаки атрофии зрительных нервов Лебера и хронической прогрессирующей офтальмоплегии.
-
Клинические проявления
Относительная потребность тканей в энергии окислительного фосфорилирования различна и убывает в ряду ЦНС → скелетные мышцы → сердечная мышца → почки →печень →костный мозг →эндокринные железы. Именно поэтому чаще всего при митохондриальных болезнях обнаруживают поражение мышечной, нервной и эндокринной систем
-
К распространенным симптомам, которые возникают у большинства пациентов , относят: мышечную слабость; мышечную гипотрофию (атрофию); миопатию лицевой мускулатуры; офтальмоплегию; полуптоз (птоз); задержку (регресс моторного развития); атаксию; бульбарный синдром; пирамидные симптомы; экстрапирамидные нарушения; нарушения сердечного ритма; снижение остроты зрения нейросенсорную тугоухость; изменение толерантности к глюкозе; лактат-ацидоз.
-
Заболевания, обусловленные мутациями митохондриальных генов
LH0N (атрофия зрительных нервов Лебера) - Возраст начала — от 15 до 50 лет. Острая или подострая безболезненная потеря зрения, вызванная билатеральной атрофией зрительного нерва. В некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням(дистония, сахарный диабет)
-
MELAS (митохондриальнаяэнцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные состояния) - Возраст начала — от 4 до 40 лет. Мигрень, инсультоподобные состояния, которые сопровождаются гемипарезами и гемианопсией, атаксией, эпилептические приступы, птоз, офтальмоплегия, мышечная слабость, эндокринные нарушения Двусторонняя кальцификация базальных ганглий, легкая атрофия мозжечка, ишемические изменения,
-
MERRF (миоклонус- эпилепсия, присутствие рваных красных волокон в мышечном биоптате) - Возраст начала — от 4 до 40 лет. Основные симптомы: парциальные или генерализованные тонико-клонические судороги, миоклонус-эпилепсия, атаксия, миопатия, нейросенсорная тугоухость, периферическая полинейропатия, деменция, атрофия зрительных нервов Рваные (шероховатые) красные мышечные волокна
-
Синдром Пирсона - Возраст начала — неонатальный, младенчество. Характеризуется анемией, тромбоцитопенией. лактат-ацидозом и гепатомегалией. Неврологические симптомы (у 30% пациентов): гипотония, задержка психомоторного развития, атаксия, тремор. Течение заболеваиия стремительное; 80% пациентов умирают до достижения возраста 3 лет. Во всём мире отмечено чуть меньше 100 случаев.
-
Синдром Кернса- Сейра- Возраст начала : от 5 до 20 лет. Основные симптомы: офтальмоплегия, пигментная дегенерация сетчатки, предсердно-желудочковая блокада, мозжечковые симптомы (атаксия, дизартрия). К основным симптомам могут присоединяться деменция, нейросенсорная тугоухость, эндокринопатии Общий вид больного В., 14 лет с синдромом Кернса-Сейра.
-
Диагностика
Схема обследования детей с подозрением на митохондриальную болезнь включает: генеалогический анализ с изучением родословной; оценку физического развития; анализ психоречевого и моторного развития; исследование состояния внутренних органов (включая кардиологическое обследование и др.); оценку неврологического статуса с использованием данных электроэнцефалографии, эхоэнцефалоскопии и электронейромиографии офтальмологическое обследование и другое
-
-
1.Биохимические маркеры митохондриальных заболеваний Любые расстройства дыхательной цепи заметно изменяют окислительно-восстановительный баланс в цитоплазме, нарушая функционирование цикла Кребса вследствие избытка НАДН по отношениею к НАД+ и приводя к вторичному увеличению концентрации лактата, увеличению молярного соотношения лактат/ пируват и концентрации кетоновых тел в крови. Концентрация молочной кислоты в сыворотке крови в норме 0,4—1,4 ммоль/л, соотношение лактат/пируват10:1,
-
2.Морфологические маркеры митохондриальных заболеваний Обнаружение на препаратах мышечной ткани так называемых рваных красных волокон, которые представлены скоплениями аномальных митохондрий под сарколеммой. Тяжесть патологических изменений мышц зависит от относительного содержания этих волокон. Их присутствие в мышечном биоптате больного с миопатией служит показателем митохондриальной этиологии заболевания, но рваные красные волокна не считают высокоспецифичным признаком, и при некоторых формах и стадиях болезни они могут отсутствовать.
-
3.Измерение активности ферментов дыхательной цени Снижение активности ферментов обнаруживают не у всех пациентов, но в тех случаях, когда оно присутствует, его считают основанием для установления диагноза. Резкое снижение активности одного из комплексов чаще всего возникает при мутациях ядерного генома.
-
4.ДНК диагностика митохондриальных заболеваний Больным с хорошо известными митохондриальными синдромами, такими как MELAS. MERRF, LHON, NARP, проводят тесты на типичные для каждого их нарушения точковые мутации мтДНК. Пациентам с подозрением на синдром Кирнса-Сейра необходимо исключить крупные делеции мтДНК,. Кроме частых мажорных мутаций, описано множество более редких, и в некоторых случаях для подтверждения диагноза требуется полный анализ последовательности мтДНК. Так, по данным на 2010 г., в Международной базе по мутациям мтДНК описано около 200 точковых мутаций и примерно столько же крупных перестроек).
-
Эффективная диагностика митохондриальных болезней требует мультидисциплинарногоподхода. За рубежом лаборатории ДНК-диагностики митохондриальных заболеваний находятся в центрах по изучению этих заболеваний, которые созданы на базе детских и взрослых многопрофильных клиник. Такие лаборатории должны проводить не только весь комплекс рутинных подтверждающих тестов, но и иметь возможность выполнять более углубленные исследования, необходимые для отягощенной семьи.
-
лечение
В настоящее время эффективные методы патогенетического лечения митоходриальных болезней не описаны. Как правило, проводят симптоматическое и анти- оксидантноелечение. Пациентам назначают препараты, активирующие транспорт митохондриальных субстратов и ослабляющие лактат-ацидоз.
-
-
Ряд лекарственных средств оказывает влияние на дыхательную цепь митохондрий и не рекомендован при митохондриальных болезнях, прежде всего это лекарственные препараты на основе вальпроевой кислоты, а также глюкокортикостероиды, антибиотики тетрациклинового и аминогликозидногоряда, антиретровирусные препараты.
-
Благодарю за внимание
-
Список использованной литературы
1. Наследственные болезни. Национальное руководство. Редакторы: Николай Бочков, Евгений Гинтер, Валерий Пузырев (с.499 - 510) 2. Медична генетика - ГречанінаО.Я (с.38-68) 3. Медицинская генетика (Е. К. Гинтер) (с.126-131) 4. Журнал «НАМН» Украины 2012 т.18 №1 (с. 55 - 67) 5. Сайты http://ru.wikipedia.org/wiki/Митохондрия http://ru.wikipedia.org/wiki/Митохондриальные_заболевания http://ru.wikipedia.org/wiki/Синдром_MELAS http://ru.wikipedia.org/wiki/Синдром_MERRF http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/leber-optic-atrophy http://vocabulary.ru/dictionary/891/word/kernsa-seira-sindrom http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1176920&uri=index2.html
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.