Содержание
-
Болезнь Паркинсона:
д.б.н. Шадрина Мария Игоревна
-
-
Болезнь Паркинсона - хроническое нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушением деятельности базальных ганглиев головного мозга Впервые описано в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном в статье «Эссе о дрожательном параличе» Но - описания аналогичного заболевания есть в «Аюрведе» и в китайском медицинском трактате «Nei Jing»
-
«ДОРОЖНАЯ КАРТА» ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
-
Главные клинические проявления при болезни Паркинсона Классическая тетрада моторных признаков гипокинезия (брадикинезия и олигокинезия); мышечная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц по пластическому типу); тремор покоя (голова, губы, подбородок, конечности); постуральная неустойчивость (неспособность удерживать равновесие при изменении позы, шаркающая походка и поза просителя). Немоторные симптомы (когнитинвные нарушения, психотические явления, депрессия, нарушения сна и др. )
-
Эпидемиология болезни Паркинсона
В мире в целом насчитывается около 6 миллионов пациентов с болезнью Паркинсона В России, по разным (и, скорее всего, неполным) данным, насчитывается от 117000 до 338000 больных БП Второе по частоте встречаемости нейродегенеративное заболевание (после болезни Альцгеймера) Этнические отличия в частоте заболевания (от 15\100000 в Китае до 100-250\100000 в Европе и США до 600\100000 в Аргентине) В среднем в Европе идиопатическим паркинсонизмом страдает не менее 1% лиц в возрасте старше 50 лет и 2-4% лиц с возрасте старше 65 лет Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой Ожидается, что в следующие 50 лет число пациентов будет расти за счет повышения продолжительности жизни и «омоложения» заболевания Но старение само по себе - не причина болезни Паркинсона
-
«ДОРОЖНАЯ КАРТА» ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
-
Тельца Леви - главная гистопатологическая характеристика БП. Главный компонент - альфа-синуклеин, кроме него в состав телец входит более 10 белков НО: Далеко не всегда у пациентов с БП при аутопсии находят тельца Леви; Тельца Леви находят не только при БП
-
При БП из-за гибели ДА-ергических нейронов в SN происходитснижение уровня дофамина в черной субстанции и стриатуме
-
Нигростриатная ДА система контролирует активность ГАМК и глутаматергических синапсов неостриатума, которые в свою очередь активируют таламокортикальные сети и регулируют моторное поведение.
-
При болезни Паркинсона тельца Леви в первую очередь наблюдаются в области черной субстанции - где они связаны с дегенерацией дофаминергических нейронов Но процесс дегенерации не ограничивается ДА-ергическими нейронами в SN и других отделах мозгаи распространяется со временем на НА-ергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и НТ-ергические нейроны ядра шва, а также на нейроны периферической нервной системы в сердце, ЖКТ и других внутренних органах
-
Cчитается, что характерные для БП клинические признаки проявляются при гибели приблизительно 60% дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и 80%-ном снижении уровня дофамина в полосатом теле.
-
Стадии развитии болезни Паркинсона по Хену и Яру (сверху) и по Брааку (снизу)
-
«ДОРОЖНАЯ КАРТА» ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
-
В большинстве случаев болезнь Паркинсона носит спорадический характер и обусловлена взаимодействием генетической конституции организма и факторов внешней среды Семейные моногенные формы составляют не более 10-15% всех случаев заболевания - но именно они стали ключом к пониманию этиопатогенеза болезни Паркинсона
-
Факторы среды в патогенезеболезни Паркинсона
Риск развития заболевания повышен при: проживании в сельской местности; употреблении сырой воды; работе в сельском хозяйстве; Скорее всего это эффект пестицидов и гербицидов Риск развития заболевания снижен у - курильщиков - кофеманов и чаеманов
-
Первый ген болезни Паркинсона – ген SNCA(Polymeropoulos et al, 1967)
Только мутация А53Т найдена более чем в одной семье Дупликации и трипликации - примерно 2% всех семейных случаев БП
-
Ген паркина PARK2 - главный ген АР формы болезни Паркинсона
-
-
Распределение делеций и дупликаций в гене PARK2 у спорадических больных БП из России с ранним (А) и поздним (Б) началом развития заболевания. А Б делеции в гетерозиготном состоянии делеции в гомозиготном состоянии дупликации
-
-
Идентифицирован в 1997 г. (Tohru, et. al., Nature) 12 экзонов, 465 AA E3 убиквитин лигаза Непосредственной функцией паркина является перенос убиквитина с убиквитин-конъюгирующего фермента (Е2) на специфичные субстраты.
-
Тельца Леви Детоксикация Нерастворимые белковые агрегаты Мутации -синуклеина Соматические мутации, гены предраспо-ложенности, средовые факторы Мутации паркина Мутации UCH-L1 -SYN Нарушение активности протеасомного комплекса Гибель нейронов Белок с мисфолдингом
-
«ДОРОЖНАЯ КАРТА» ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
-
Генетические причины развития БП
-
Ген киназы с лейцин богатыми повторамиLRRK2 - основной ген AД формы болезни Паркинсона
-
R1441C/G/H Y1699C G2019S Y1699C Связывание с GTP и гидролиз Взаимодействие Фосфорилирование, автофосфорилирование Предположительно отвечает за взаимодействие белка с мембраной Каталитический центр Предположительно отвечает за взаимодействие белка с мембраной Уменьшение GTP-азной активности Увеличение киназной активности 2527 1 ARM WD40 COR MAPKKK ROC LRR ANK Мультфункциональная серин-треонин киназа, может принимать участие в контроле за обменом синаптических везикул, росте и ветвлении аксонов и функционировании аппарата Гольджи, лизосом и митохондрий
-
Еще одна cерин-треонин киназа с митохондриальной локализацией - PINK1
-
Ген DJ-1 Индуцируемый оксидантным стрессом молекулярный шаперон ThiJ/Pfp1 семейства Окисление остатка Cys-106 с образованием сульфоновой кислоты ведет к транслокации DJ-1 в митохондрии Непрямым образом регулирует уровень глутатиона в клетке
-
У дрозофилы белки паркин, PINK1 и DJ-1 необходимы для нормального функционирования митохондрий Corti О. et al 2011
-
Паркин и PINK1 участвуют в регуляции процесса митохондриальной аутофагии
-
Malkus K.et al 2009
-
ВСЕ ЛИ ГЕНЫ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА ВЫЯВЛЕНЫ ? ОСНОВНЫЕ - ДА НО ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ РЕДКИЕ ГЕНЫ СЕМЕЙНЫХ ФОРМ ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АССОЦИАТИВНЫЙ АНАЛИЗ (GWAS) ПРИ СПОРАДИЧЕСКОЙ БП
-
A Two-Stage Meta-Analysis Identifies Several New Locifor Parkinson’s Disease International Parkinson’s Disease Genomics Consortium(IPDGC) PLOS Genetics, 2011
-
ПЕРЕХОД К КОМПЛЕКСНОМУ АНАЛИЗУ данные GWAS дифференциальное метилирование ДНК транскриптом мозга транскриптом периферической крови протеом мозга протеом периферической крови
-
ШИРОКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОДЕЛЕЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА Генетические модели Получены трансгенные мыши, дрозофилы, нематоды с различными вариантами генов SNCA, PARK2, DJ-1, LRRK-2 Токсические модели 6-гидроксидофамин Ротенон МРТР
-
Схема эксперимента по моделированию паркинсонизма с использование 6-ГДА и последующего анализа изменения транскриптома в черной субстанции у крыс паркинсон-подобным фенотипом.
-
Проанализировано 24500 генов крысы. 131 ген, достоверно изменивший экспрессию в черной субстанции через 2 недели после введения токсина. 698 генов, достоверно изменивших экспрессию в черной субстанции через 4 недели после введения токсина. Для дальнейшего анализа панели дифференциально экспрессирующихся генов была использована база данных DAVID
-
Функциональная кластеризация дифференциально экспрессирующихся генов в черной субстанции через 4 недели после введения 6-ГДА Изменили экспрессию гены, белковые продукты, которых принимают участие в : процессах нейропротекции процессах нормального функционирования сомы и дендритов нейронов.
-
Ген нейромедина (NMU), который является нейропептидом. Точная функция белка не известна. Установлено, что он может играть важную роль в энергетическом обмене, будучи вовлечен в процессы регуляции аппетита. Ген PPT1 кодирует тиоэстеразу 1 пальмитоилированных белков, которая принимает непосредственное участие лизосомальной деградации белков Ген GRM1 кодирует метаботропный рецептор глутамата, который является одним из участников глутаматэргической системы. Ген PVALB, который кодирует парвальбумин, имеющий высокое сродство с кальций связывающими белками, такими как кальмодулин. Это сходство предполагает, его важную роль в гомеостазе кальция. Ген WFS1 кодирует вольфрамин, который является мембранным гликопротеином эндоплазматического ретикулума и предположительно участвует в формировании синаптических везикул. ОТОБРАННЫЕ ГЕНЫ
-
«ДОРОЖНАЯ КАРТА» ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
-
Современные лекарственные методы лечения БП: мишени и препараты
-
ПЕРСПЕКТИВЫ
Клеточная терапия Эмбриональные стволовые клетки Фетальная нервная ткань ДА-нейроны на основе iPS Трансгенные «кассеты» для синтеза ДА и\или введения генов нейротрофинов Общая проблема - нет восстановления архитектоники ДА-ергической системы мозга
-
И в итоге самое главное – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА
В принципе есть идеальный метод диагностики дисфункции ДА-нейронов - ПЭТ или ОФЭКТ сканирование с флюро-DOPA НО ЭТОТ МЕТОД НЕ ПРИГОДЕН ДЛЯ МАССОВОГО СКРИНИНГА
-
Массовый скрининг: быстро - просто - относительно дешево Нарушение обоняния Обстипация (запоры) Нарушения сна (парадоксальный сон без мышечной атонии) Изменение ЭЭГ Биохимические маркеры периферической крови (метаболиты дофамина, гормоны гипофиза, специфические белки (альфа-синуклеин) Провокационные тесты (выявление латентного тремора, временное блокирование тирозин гидроксилазы и др.)
-
где (ΔΔCt)= =(Сt(x)-Ct(r))-(Сt(x0)-Ct(r0)), где Ct(х) и Ct(х0) - пороговый цикл амплификации для гена-кандидата в исследуемой группе и контрольной группе здоровых добровольцев соответственно, Ct(r) и Ct(r0) - то же для гена сравнения R = 2–(ΔΔCt) БП - больные БП ЦА- больные с церебральным атеросклерозом НЗ – больные с различными неврологическими болезнями За единицу принят уровень экспрессии анализируемых генов в группе неврологически здоровых добровольцев.
-
-
Отдел молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН Шадрина М.И. , Семенова Е.С., Филатова Е.В., Алиева А.Х., Сломинский П.А. Отделение нейрогенетики ГУ Центр Неврологии РАМН Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
-
ПРИГЛАШАЕМ НА V ШКОЛУ ПО МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКЕ «НЕПОСТОЯНСТВО ГЕНОМА» Декабрь 2012 года, пансионат «Звенигородский» РАН Все подробности - на сайте molgenschool.ru
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.