Презентация на тему "Механизмы действия антибиотиков"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Механизмы действия антибиотиков

• 
  Слайд 2

  Классификация антибиотиков

  По клеточной мишени Ингибиторы биосинтеза Клеточной стенки Ингибиторы биосинтеза Белка Ингибиторы метаболизма (синтез дНТФ) Ингибиторы транскрипции Хлорамфеникол и др. Ингибиторы клеточного деления Ингибиторы синтеза ДНК По химической природе Бета-лактамы Макролиды Тетрациклины Аминогликозиды Хинолоны Сульфонамиды

• 
  Слайд 3

  Антибиотики – ингибиторы клеточных процессов

  Аминогликозиды Тетрациклины Макролиды Оксазолидоны Стрептограмины Линкозамиды Рифампин Хинолоны Новобиоцин Триметоприн Сульфометоксазол Бета-лактамы Гликопептиды Даптомицин Туникамицин Бацитрацин Синтез ДНК Синтез РНК Синтез белка Синтез клеточной стенки Метаболизм Клеточное деление

• 
  Слайд 4

  Репликация ДНК как мишень

• 
  Слайд 5

  Строение и механизм гираз

  ДНК гираза Топо IV ДНК гираза – гетеротетрамер A2 (gyrA) + B2 (gyrB) Топо IV –димер ParC ~ gyrA ParE ~gyrB

• 
  Слайд 6

  Хинолоны - механизм

  ДНК гираза – гетеротетрамер A2 (gyrA) + B2 (gyrB) Основная мишень Хинолонов у Г- Топо IV –димер ParC ~ gyrA ParE ~gyrB Основная мишень Хинолонов у Г+ Налидиксовая к-та Хинолоны как-то блокируют перенос тяжа через разрыв

• 
  Слайд 7

  Типы хинолонов

  Generation 1 налидиксовая к-та, оксолиновая –та Пиперидиновая –та 2) Generation 2 анти - Pseudomonas, Streptococcus Staphylococcus F+ Норфлоксацин, ципрофлоксцин, Левофлоксацин 3) Generation 3 – анти Pneumococcus, анаэробы Спарфлоксацин грепафлоксацин 4) Generation 4 – анти Pneumococcus, анаэробы Тровафлоксацин, гемифлоксацин

• 
  Слайд 8

  Триметопримы

  Ингибиторы синтеза фолата - синтез дНТФ Аэробы, G+/G- Триметоприм - ингибитор синтеза дигидрофолиевой к-ты Конкурент парааминобензойной –ты у 7,8- дигидроптроат синтазы – уникальный для бактерий фермент Сульфометоксазол - -ингибитор синтеза тетра гидрофилиевой к-ты - дигидрофталат редуктаза (Пронтозил – пролекарство) Сульфометоксазол Триметоприм

• 
  Слайд 9

  Транскрипция как мишень

• 
  Слайд 10

  Рифампицины

  Рифампин • АБ класса анзамицинов • Полусинтетическое пр-ное рифамицина • Выделен в 1957 из N. mediterranei Селективный инг БакРНКполСвязывается с β su >12Å от акт сайта Не связывает ЭуРНКпол Блокирует выход нового транскрипта Бактериостатик, G+/-, Для G- > MIC (cложнее проникает) В основном Mycobacteria (туберкулез, проказа) и Meningococci • Устойчивость быстро возникает (мутации РНКпол) Рифампин Рифамицин В

• 
  Слайд 11

  Механизм связывания РИФ

  Бактерии Археи Эукариоты +4 других (Пол1) +5 других (Пол3) 1 другая Пол(2) Стер блок РНК транскрипт ДНК- матрица РИФ РИФ

• 
  Слайд 12

  Рибосома как мишень

  Рибосома – сложно-организованная молекулярная машитна Существует множество способов нарушения функций трансляции Наиболее распространенная природная мишень для антибиотиков 60% извесных антибиотиков действуют на рибосому, взаимодействуя преимущественно с рРНК Антибиотики препятствуют структурным переходам, не конкурируют с связыванием лигандов- не нужна высокая аффинность Основная мишень для открытия новых антибиотиков широкого спектра действия Низкая частота возникновения резистентности

• 
  Слайд 13

  Этапы трансляции

• 
  Слайд 14
  

  Состав бактериальной рибосомы

• 
  Слайд 15

  Антибиотики-ингибиторы трансляции

  Мишени – 30s или 50 s Должны попасть внутрь клеток • Классификация – по хим структуре и по этапу Рибосомного цикла Аминогликозиды – Тетрациклины – Макролиды – Хлорамфеникол – Клиндамицин

• 
  Слайд 16
  

  3л S субъединица как мишень действия аминогликозидов 30 S субъединица как мишень действия аминогликозидов

• 
  Слайд 17
  

  30 S субъединица как мишень действия тетрациклинов

• 
  Слайд 18

  50 S субъединица как мишень

• 
  Слайд 19

  50 S субъединица как мишень действия макролидов

  Эритромицин Тролеандомицин Азитромицин Тилозин Выделены впервые в 1949 г из Streptomyces erythreus Получают ферментацией и семисинтезом Природные макролиды кислотолабильны (t1/2~1,5 h) и обладают узким терапевтическим диапазоном (G+ Staphylococci, Streptococci, Bacilli) Полусинтетические аналоги обладают повышенной стабильностью (t1/2-35h) и широкоим спектром активности Связываются с пептидилтрансыеразным центром и блокируют выход вновь синтезируемой полипептидной цепи. Используются оррально, обладают высокой биодоступностью, хорошо проникают в органы и ткани Резистеность – модификация сайта мишени и актиный выброс

• 
  Слайд 20

  50 S субъединица как мишень действия хлорамфеникола

  Тиамфеникол Хлорамфеникол Выделен в 1947 г из Streptomyces venezuele Получают ферментацией Широкий спектр активности - G+/G-: тиф, менингит, бруцеллез Бактериостатичны, оральное, местное или инъекционное применение Токсичны – действуют на рибосомы митохондрий Сейчас редко использхуются из-за побочных эффектов (анемия, поверждение костного мозга) Связываются с пептидилтрансферазным центром 23 s rRNA и блокируютпептидный синтез в А-сайте конкурируя с переходным состоянием Резистеность – модификация структуры молекулы (ацетилирование).

• 
  Слайд 21

  50 S субъединица как мишень действия стрептограминов

  Стрептограмин А Стрептограмин В Пристинамицин I А Пристинамицин II А Виргиниамицин М Дальфопристин Квинопристин Выделены впервые в 195лх из Streptomyces pristina spiralis Получают ферментацией и семисинтезом Косинтез в одном продуценте Действуют на резистентные к другим антибиoтикам G+ Staphylococci, Streptococci, Enterococci Полусинтетические аналоги обладают повышенной растворимостью Связываются с пептидилтрансыеразным центром и блокируют выход вновь синтезируемой полипептидной цепи. Кооперативность – связывания StrA стимулирует связывание StrB Используютсядля инъекций Резистеность – модификация сайта мишени

• 
  Слайд 22

  Клеточные стенки как мишени

• 
  Слайд 23

  АБ-ингибиторы биосинтеза КС

• 
  Слайд 24

  Мишени бета-лактамов

  Сшивка пептидогликана b-Лактамы = субстраты«самоубийцы» ПГ транспептидаз Пенициллин b-Лактамазы могут снижать эффективность b-лактамных антибиотиков=> устойчивость

• 
  Слайд 25

  Ингибиторы КС- механизм 1 (литический)

  КС бактерий – ковалентно-сшитый полимерный матрикс пептидогликана Механическая прочность, устойчивость к осмотическому стрессу Степень сшивки ~ прочность Стабильность слоя – трансгликозилазы и пенициллин-связывающие белки (PBP-транспептидазы)- - добавляют дисахариды пентапептидов на пептидогликаны и сшивают их ковалентно Бета-лактамы - ингибируют этап биосинтеза КС – образование пептидной связи – пеницилинирование активного центра PBP (Бета-лактам – аналог терминального D-аланин-D-аланина) Обработка клеток приводит к изменению формы и размера клеток, индукции стрессового ответа и лизису клеток Участвуют также автолизины – белки, высвобождаемые из КС под действием антибиотиков.

• 
  Слайд 26

  Ингибиторы КС- механизм 2 (нелитический)

  Двукомпонентные системы – регуляция активности автолизина PBP1 ингибиторы – филаментация клеток, лизис PBP2инг – изменяют форму без лизиса PBP3 инг – филаментация, клеточное деление Различные типы β-lactam - разная аффинность к РВР РBP1-β-lactam – наиболее эффективные индукторы пептидогликан гидролазы Филаментация – активация SOS ответа, экспрессия SulA, ингбитора образования перегородки клетки, связывает мономеры FtsZ, полимеризация которых приводит к образованию септы РВР3-β-lactam – индукция филаментации, стимуляция системы DpiAB - активатор SOS ответа. Летальность β-lactamможет быть усилена нокаутом DpiAB или sulA. SulA защищает от β-lactam экранируя FtsZ - подтверждено оптами по оверэкспрессии

• 
  Слайд 27

  Механизмы клеточного деления

  Модель деления клетки E.coli FtsZ полимеры – кольцо в цитоплазме Кольцо связывается с мембраной через белки ZipA&FtsA Для образования слоя муреина в участке образования септы нужен белок РВР3 Локализация комплекса FTsK, TG- трансгликозилаза

• 
  Слайд 28

  Липопептиды

  Нерибоcомные катионные пептиды Внедряются в бактериальную мембрану пермеабилизация Местного действия – токсичные побочные эффекты - G+, G-, M/tuberculosis. Также валиномицин, грамицидин С

• 
  Слайд 29

  Разные мишени и механизмы АБ…

  Хинолоны – изменяют cтепеньсуперспирализации ДНК – связывают topoII или topoIV., - DNA DSB (может зависеть либо не зависеть от синтеза белка) Бета-лактамы– ингибируют транспептидацию – Связывают PBPпептидогликанов (ПГ) Снижение синтеза ПГ и индукция автолизинов Аминогликозиды Связывают 3лS Рибосомы Ошибки трансляции – дефекты фолдинга мембранных белков –стимуляция поглощения АБ Мембранные эффекты, трансляция

• 
  Слайд 30

  Общий механизм АБ-индуцированной смерти клеток

  Обработка бактерицидными антибиотиками в летальных концентрациях приводит к образованию вредоносных гидрокил-радикалов через общий механизм оксидативной смерти клеток, что связано с измнениями центрального механизма (цикл ТКК) и метаболизма железа)

• 
  Слайд 31
  

  АГ мистрансляция, мисфолдинг мембр.белков . Встраивание «неправильных» белков в мембр индукция 2-х компонентных систем Cpx и Arc. Активация Cpx и Arc - нарушение метаболизма и мембр. потенциала, образование летальных гидрокси радикалов

• 
  Слайд 32

  Разные мишени - общая причина АБ индуцированной смерти клетки

  АБ-мишень NADH окисление (через цикл Кребса) гиперактивацияэл. Транспортной цепи Образование супероксида -> повреждениеFe–S кластеров  Fe•OH радикалы (Реакция фентона)  повреждение ДНК, липидов, белков  АБ индуцированная клеточная смерть. Хин, β-lactamsи АмГли – «апоптоз» через 2-х компонентную систему Cpx +Arc. С участием редокс-чувствительных белков