Презентация на тему "Регуляция обмена липидов"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Регуляция обмена липидов

• 
  Слайд 2
  

  Липиды (40% энергообмена) Гетерогенный класс органических соединений, с общим свойством – низкой растворимостью в воде, высокой – в органических растворителях 99% - ЖК и ТАГ

• 
  Слайд 3
  

  ТГ Хиломикрон ФЛ ТГ Аполипопротеины Плотность Рецепторы/ функция Апо B-48 (основной) 1,21 Апо E R ЛНП (апо B/E-R) R ремнантов (апо E-R) Апо B-100 R ЛНП (апо B/E-R) Апо C-III (~50%) Апо B-100 R ЛНП (апо B/E-R) Апо A-IV Апо СII Апо E (10-20%) R ЛНП (апо B/E-R) Апо A-I Апо A-IV Апо C-I (10%) Ингибирует связывание с R, родственным R ЛНП Апо A-II Апо А-V Стабилизирует ЛВП Не связывается с R Апо E R ЛНП (апо B/E-R) Альбумин Липопротеины крови Холестерин Фосфолипиды Триацилглицериды Свободные жирные кислоты 5: 5: 5: 1, ∑ 5 ± 2 мг/мл Активирует липопротеинлипазу

• 
  Слайд 4
  

  Кишечник Печень синтез ТГ, синтез ЖК, синтез холестерина , желчных кислот Лимфа Кровь эндотелий – ЛПЛ Адипоциты синтез ТГ, синтез ЖК Мышцы и другие перифереческие ткани окисление СЖК Хиломи-крон СЖК желчные кислоты ЛОНП СЖК СЖК СЖК кетолиз ремнант липолиз ЛПП ЛНП ЛВП параоксоназа Апо-АI окисление СЖК кетогенез ЛНП ЛНП ЛВП Апо-АI Апо-АI

• 
  Слайд 5
  

  Гидролиз триацилглицеридов панкреатической липазой Внеклеточные липазы Панкреатическая липаза. Субстрат – триглицериды (связи в положениях 1 и 3) Белки 1 и 2, родственные панкреатической липазе. Субстраты – триглицериды и фосфолипиды Печеночная липаза. Субстрат – эфиры холестерина Липопротеинлипаза. Субстрат – триглицериды (связи в положениях 1 и 3) Эндотелиальная липаза (фосфолипаза A1). Субстрат – фосфолипиды (связь в положении 1) Фосфатидилсериновая фосфолипаза A1. Субстрат –(лизо)фосфатидилсерин (связь в положении 1)/воспаление/ Внеклеточные липазы заякориваются на наружной поверхности клеток через гепарансульфатные протеогликаны или фосфатидилинозитидгликановую группу Гидролиз эфиров холестерина печеночной липазой Липаза Липо-протеин Рецептор Эндоцитоз Печеночная липаза и липопротеинлипаза стимулируют эндоцитоз комплексов липопротеинов с рецепторами

• 
  Слайд 6
  

  Структурно-функциональная организация рецепторов липопротеинов низкой (LDLR) и очень низкой плотности (VLDLR). Обогащенные Cys повторы класса A Обогащенные Cys повторы типа EGF Повторы класса B 1 839 Сигнал эндоцитоза Фосфотирозил Кластер O-олигосахаридов ЛНП-Рц (LDLR) ЛигандыЛНП-Рц: ЛНП (apo-E и apo-B100), ЛОНП, ЛПП Регуляция ЛНП-Рц: В печени индуцируется эстрогенами, подавляется холестерином 1 846 ЛОНП-Рц (VLDLR) Цитоплазма ЛигандыЛОНП-Рц : (apo-E) ЛОНП, ЛПП,но не ЛНП, хиломикроны Регуляция: индуцируются Т3,Т4, Е, инсулином, подавляются цАМФ, липидной диетой Экспрессия: ЛОНП-Рц – потребители жирных кислот (сердце, скелетная мышца, адипоциты, клетки сосудов и микроглии) ЛНП-Рц – клетки элиминации холестерина (гепатоциты, макрофаги) Адаптация экспрессии ЛНП-Рц печени к режиму питания: Холестерин пищи nSREBP SRE мРНК ЛНП-Рц Поступление холестерина в печень

• 
  Слайд 7
  

  1 552 Топология рецептора-мусорщика SR-BI/CLA-1 (семейство CD36) цитоплазма Лиганды SR-BI: ЛВП, обогащенные холестерином, окисленные липиды , фосфолипиды, эфиры холестерина, гликозилированные белки, апоптотические клетки (через фосфатидилсерин), Экспрессия: широкая Сплайсинговый вариант SR-BII включает потенциальные сайты взаимодействия с белками, содержащими домены SH3 и SH2 Рецептор-мусорщик CD36 1 472 пальмитат Нокаут гена CD36 ингибирует атерогенез Адаптация SR-BI печени к режиму питания Холестерин пищи LXR LXRE мРНК SR-BI scavenger receptor class B

• 
  Слайд 8
  

  273 1 36 57 144 155 172 264 243 256 140 S цитоплазматический конец шейка лектиновый домен C-типа ТМ Доменная организация лектиноподобного рецептора 1 окисленных липопротеинов низкой плотности, LOX-1 Функции LOX-1: Рецепция и интернализация окисленных ЛНП Связывание Hsp70 при презентации антигена Адгезия лейкоцитов Рецепция конечных продуктов усиленного гликозилирования (AGE) Адгезия активированных тромбоцитов, моноцитов, апоптотических клеток, бактерий Индукторы LOX-1: Провоспалительные цитокины (ФНОα, ИФНγ, ИЛ-6) Гиперлипидемия Гипертензия, ангиотензин II, эндотелин Сахарный диабет OxLDL, активные формы кислорода Экспрессия LOX-1: Эндотелий Гладкомышечные клетки сосудов Макрофаги Дендритные клетки Цитоплазматический домен ТМ Спейсер Двуспиральная катушка Коллагеноподобный домен Тип-специфичный домен 1 451/358 50 77 110 273 342 Тример Доменная организация вариантов 1 и 2 рецептора-мусорщика SR-A Нокаут гена SR-A ингибирует атерогенез Нокаут гена LOX-1 ингибирует атерогенез В отличие от ЛНП-Рц не подавляется избытком холестерина

• 
  Слайд 9
  

  Белки-транспортеры жирных кислот А. Транслоказа жирных кислот/рецептор-мусорщик CD36 (FAT/CD36) Б. Белки транспорта жирных кислот (FATP) Цитоплазма Мембрана пальмитат гликозильные остатки 1 472 Б А 646 1 АТФ Мембрана Цитоплазма

• 
  Слайд 10
  

  Мобилизация липидов, обмен жирных кислот и кетоновых тел

• 
  Слайд 11
  

  Регуляция липолиза в адипоцитах В состоянии покоя (А) гормончувствительная липаза (HSL) неактивна, а липиды защищены слоем молекул перилипина (Per). b-Адренергическая стимуляция (Б) через цАМФ и PKA вызывает фосфорилирование, активацию и перемещение HSL к липидной капле. Параллельное фосфорилирование Per ведет к его удалению с поверхности липидной капли с открытием доступа субстрата для HSL. Белок, связывающий жирные кислоты (FABP), обеспечивает отток образующихся жирных кислот (FA), препятствуя ингибированию HSL продуктом Липидная капля Per Per Per Per Per Per Per Per Per Per Per Per HSL HSL HSL HSL HSL HSL FABP FABP FABP FABP FABP FABP Липидная капля Per Per Per Per Per Per Per Per Per HSL HSL HSL HSL HSL HSL FABP FABP FABP FABP FABP FABP FA FA FA FA FA FA А - покой Б - b-Адренергическая стимуляция стимуляция липолиза в 100 раз остатки фосфата Нокаут гена перилипина: снижение жировых запасов HSL гидролизует сложноэфирные связи в положениях 1 и 3 глицерина

• 
  Слайд 12
  

  Гормональная регуляция белков, участвующих в липолизе, перилипина и гормончувствительной липазы (HSL) катехоламины цАМФ PDE3B PKA MAPK Перилипин HSL инсулин протеинфосфатаза ? Работа, стресс Прием пищи Воспаление TNFα JNK Воспаление TNFα ингибирование экспрессии PPARγ Гормон роста Jak, STAT ? липолиз глюкокортикоиды стресс [индукция экспрессии] T3 [PKB] Гонады Кора надпочечников ЛГ АКТГ цАМФ, PKA Длинная изоформа HSL Гидролиз эфиров холестерина с жирными кислотами Нокаут HSL: самцы бесплодны ANP цГМФ ПК-G

• 
  Слайд 13
  

  R-COOH R-CO-S-CoA CH3-CO-S-CoA Цикл Кребса CO2 НАДH(ФАДH2) АТФ Жирная кислота Ацил-CoA Ацетил-CoA Триацилглицериды фосфолипиды АТФ (ГТФ) CoASH Окислительное фосфорилирование Активация b-Окисление Окисление Этапы окисления жирной кислоты сначала в пероксисомах, потом – в митохондриях

• 
  Слайд 14
  

  Ауторегуляция окисления жирных кислот Жирная кислота PPARα(δ) Экспрессия ферментов окисления Ацетил-CoA PPARα – печень, сердце PPAR δ – скелетная мышца AMPK

• 
  Слайд 15
  
• 
  Слайд 16
  

  ацетил-CoA + ацетоацетил-CoA → гидроксиметилглутарил-CoA + CoA HMG-CoA синтаза 2 ацетоацетат + ацетил-CoA холестерин жирные кислоты глюкагон инсулин голодание HMG-CoA редуктаза HMG-CoA лиаза мевалонат β-гидроксибутират + НАД+ НАДH ацетил-CoA + ацетил-CoA тиолаза дегидрогеназа глюкокортикоиды стресс кетоновые тела Гидроксиметилглутарил-CoA синтаза 2 в кетогенезе кетогруппа ацетоацетат HMG-CoA синтаза 2 – митохондриальный изозим,- осуществляет биосинтез кетоновых тел

• 
  Слайд 17
  

  -211 мРНК HMGCS2 IRS PPRE GС FOXO 3 инсулин PKB +1 PPARα жирные кислоты Sp1 CREB глюкагон PKA PI3K CRE CREB глюкагон PKA -553 Механизмы регуляции HMG-CoA синтазы 2 на транскрипционном уровне GRE -995 глюкокорти-коиды GR ? GC-rich motifs

• 
  Слайд 18
  

  Пути активации кетоновых тел Ацетоацетат + сукцинил-CoA Ацетоацетил-CoA + сукцинат Сукцинил-CoA:3-оксокислота CoA-трансфераза (SCOT) [скелетная, сердечная мышца] Ацетоацетат + CoASH + АТФ Ацетоацетил-CoA + АМФ +PPi Ацетоацетил-CoA тиолаза Ацетоацетил-CoA + CoASH 2 Ацетил-CoA Тиолаза Цикл Кребса Липосинтез Кетолиз стимулируется инсулином и физической нагрузкой

• 
  Слайд 19
  

  Этапы синтеза жирных кислот CH3-CO-SCoA Митохондрия Оксалоацетат Ацетил-CoA Цитрат CoASH CoASH CH3-CO-SCoA Ацетил-CoA АТФ АТФ-цитратлиаза CO2 COOH-CH2-CO-SCoA АТФ Малонил-CoA Ацетил-CoA карбоксилаза R-CO-SCoA Ацил-CoA Синтаза жирных кислот Цитозоль НАДФH Индукторы липосинтеза – углеводы пищи и инсулин триглицериды

• 
  Слайд 20
  

  Регуляция экспрессии синтазы жирных кислот Жирные кислоты PPAR LXR Оксистерины RXR Ретиноиды SREBP Ген синтазы жирных кислот MAPKp38 PKA ChREBP Глюкоза Липиды цАМФ Липосинтез Инсулин Глюкагон Полиненасыщенные жирные кислоты Глюкоза PGC1β

• 
  Слайд 21
  

  Biochim Biophys Acta. 2012 May ; 1821(5): 747–753

• 
  Слайд 22
  

  Регуляция обмена липидов SREBPs

• 
  Слайд 23
  

  Ацетил-CoA Ацетат Ацетил-CoA синтаза Малонил-CoA Ацетил-CoA карбоксилаза Синтаза жирных кислот Элонгаза жирных кислот Насыщенные жирные кислоты Мононенасыщенные жирные кислоты Стеароил-CoA десатураза Ацил-CoA Глицерол-3-фосфат ацилтрансфераза Моноацилглицерол-3-фосфат Триацилглицериды и фосфолипиды Цитрат АТФ-цитратлиаза Ацетоацетил-CoA Ацетоацетил-CoA тиолаза Гидроксиметилглутарил-CoA Гидроксиметилглутарил-CoA синтаза Мевалонат Мевалонаткиназа Фосфомевалонаткиназа Мевалонатпирофосфатдекарбоксилаза Геранилгеранилпирофосфатсинтаза Изопентилпирофосфатизомераза Фарнезилпирофосфатсинтаза Скваленсинтаза Сквален Скваленэпоксидаза Ланостеролсинтаза Ланостерол-14α-деметилаза Латостеролоксидаза 7-дегидрохолестеролредуктаза Холестерин Желчные кислоты Рецептор ЛНП НАДФH Глюкозо-6-фосфат 6-Фосфоглюконат Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа 6-Фосфоглюконат дегидрогеназа малат Малик-фермент НАДФH НАДФH НАДФH НАДФH Гидроксиметилглутарил-CoA редуктаза НАДФH SREBP1c SREBP2 Объекты действия белков, связывающих элементы, регулируемые стеринами SREBP1a конститутивная экспрессия

• 
  Слайд 24
  

  Регуляция активности SREBP на посттрансляционном уровне. S1P, S2P – металлопротеиназы; SCAP – SREBPcleavage-activating; INSIG – индуцируемый инсулином ген WD Reg bHLP S1P bHLP S2P SRE bHLP мРНК ядро комплекс Гольджи эндоплазматический ретикулум SCAP SREBP WD Reg bHLP стерины INSIG-1 [Пороговая концентрация стеринов] холестерин оксистерины мембрана ЭР

• 
  Слайд 25
  

  Ауторегуляция уровня холестерина в печени ↑холестерин оксистерины SCAP SREBP активация рецептор ЛНП ферменты синтеза холестерина холестерин крови аккумуляция холестерина в печени

• 
  Слайд 26
  

  мРНК SREBP1c nSREBP1c SRE эффекторные гены липосинтез HRE LXR стерины полиненасыщенные жирные кислоты (конкурентное ингибирование) инсулин PI3K PKB ? глюкагон цАМФ MAPK p38? Регуляция активности SREBP1c на транскрипционном уровне глюкоза SREBP1c инсулин глюкагон липосинтез глюкокиназа(утилизация глюкозы)

• 
  Слайд 27
  

  Обмен холестерина и желчных кислот

• 
  Слайд 28
  

  хиломикроны LDL HDL рецепторы LDLR SR-B1 (эндоцитоз) холестерин этерифицированный холестерин CEH ACAT ацил ацил-CoA гепатоцит ацетил-CoA гидроксиметил-глутарил-CoA ацетоацетил-CoA фарнезол мевалонат Желчные кислоты желчь (~50%) HMG-CoA-R транспортер ABCB11 PLTP Обмен холестерина в печени Обозначения: LDL – липопротеиды низкой плотности; HDL – липопротеиды высокой плотности; LDLR и SR-B1 – соответствующие рецепторы; ACAT - ацил-CoA-холестеролацилтрансфераза; CEH – холестерилэфиргидролаза; HMG-CoA-R - гидроксиметил-глутарил-CoA-редуктаза; PLTP – белок переноса фосфолипидов плазмы. Сенсоры производных холестерина: рецепторы фарнезоидов(FXR), рецепторы прегнанов (PXR), рецепторы печени (LXR) транспортер ABCG5,ABCG8

• 
  Слайд 29
  

  CYP7A1 Холестерин Желчные кислоты BACS КоA-SH АТФ Тиоэфиры КоA- желчные кислоты глицин таурин Конъюгаты желчных кислот с глицином и таурином BAT 7α-гидроксилаза (P4507α) желчные кислоты-КоA-синтаза желчная кислота-КоA:аминокислота N-ацетилтрансфераза желчь

• 
  Слайд 30
  

  Урсодезоксихолевая кислота Желчные кислоты: превращения и сенсоры. Урсодезоксихолевая кислота (7β-эпимер хенодезоксихолевой кислоты) является не агонистом, как другие желчные кислоты, а антагонистом рецептора X фарнезоидов (FXR). Холевая кислота Хенодезоксихолевая кислота Литохолевая кислота Дезоксихолевая кислота FXR FXR FXR FXR FXR PXR Гиодезоксихолевая кислота

• 
  Слайд 31
  

  Сенсоры LXR оксистерины FXR дезоксихолевая, хенодезоксихолевая кислоты урсодезоксихолевая кислота PXR SCAP INSIG TGR5 (GPCR19, M-BAR) Литохолевая > дезоксихолевая> хенодезоксихолевая> холевая кислоты и их конъюгаты с таурином и глицином, прегнандион Литохолевая кислота

• 
  Слайд 32
  

  Центральная вена Воротная вена Печеночная артерия Желчный проток Желчный капилляр Синусоид Стрелками указано направление движения жидкостей Структура печеночной дольки Гепатоциты Зависимый от желчных кислот желчеток (гепатоциты) 75% - активный транспорт солей желчных кислот, фосфолипидов, холестерина через апикальную мембрану гепатоцитов Независимый от желчных кислот желчеток (холангиоциты) 25% - бикарбонат и восстановленный глутатион. Желчь

• 
  Слайд 33
  

  Зависимый и независимый от желчных кислот желчеток печень Кишечник (подвздошная кишка) Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот Холестерин пищи Воротная вена Желчный проток Холегепатический шунт при холестазе 10-кратное концентрирование желчи в желчном пузыре 6-10 оборотов за сутки Потеря желчных кислот 0,5 г за сутки (из 3-4г)

• 
  Слайд 34
  

  кровь просвет кишечника ABCG5 ABCG8 LXR холестерин В энтероцитах избыток холестерина через LXR индуцируетпреимущественно собственную экскрецию ABCA1 фитостерины

• 
  Слайд 35
  

  Просвет кишечника Na+ Желчная кислота IBAT IBABP FXR кровь энтероцит Желчные кислоты через FXR регулируют собственное всасывание в кишечнике OST [SHP] FXR CDCA Промотор SHP SHP Промотор IBAT LRH1 FXR CDCA Промотор OST (αиβ) Промотор IBABT FXR CDCA IBABP – intestinal bile acid binding protein OST – транспортер органических соединений LRH1 - liver receptor homolog 1

• 
  Слайд 36
  

  Топология полипептида совместного транспорта Na+/таурохолата (NTCP-Na/taurocholate cotransporting polypeptide) Топология полипептида транспорта органических анионов OATP1B1 = OATP-C = OATP2 Доменная организация (A) типичного АТФ-связывающего кассетного транспортера (ABC), такого как BSEP (bile salt export pump), и структура его АТФ-связывающей складки (Б). К семейству относятся также белки множественной резистентности к лекарствам (MRPs), индуцируемые при холестазе и ксенобиотиками Транспортеры желчных кислот в гепатоцитах Базолатеральная мембрана гепатоцита Апикальная мембрана

• 
  Слайд 37
  

  Система ауторегуляции содержания желчных кислот в гепатоцитах с участием сенсора желчных кислот FXR Недостаточность FXR → рост ТАГ, холестерина, желчных кислот в крови, проатерогенный профиль липопротеидов

• 
  Слайд 38
  

  CYP7A1 Холестерин Желчные кислоты BACS КоA-SH АТФ Тиоэфиры КоA- желчные кислоты глицин таурин Конъюгаты желчных кислот BAT FXR CDCA Интрон 1 BACS Промотор BAT FXR CDCA Система ауторегуляции обмена желчных кислот в гепатоцитах с участием сенсора желчных кислот рецептора фарнезоидов (FXR) CDCA – хенодезоксихолевая кислота; SHP – малый партнер гетеродимеризации; LRH1 – гомолог 1 рецептора печени; CYP7A1 – 7α-гидроксилаза (P4507α); BACS – желчные кислоты-КоA-синтаза; BAT – желчная кислота-КоA:аминокислота N-ацетилтрансфераза Сходно с CYP7A желчные кислоты подавляют экспрессию NTCP Сходно с BACS и BAT желчные кислоты стимулируют экспрессию BSEP FXR CDCA Промотор SHP SHP Промотор CYP7A1 (CYP8B1) LRH1 LXRα LXR стимулирует экспрессию гена CYP7A1 в клетках крысы и мыши, но не человека.

• 
  Слайд 39
  

  Избыток свободного холестерина и желчных кислот токсичен для клеток Сенсоры холестерина и желчных кислот обеспечивают ауторегуляцию содержания этих стеринов в клетке, направленную на ограничение их концентрации посредством: -подавления биосинтеза и поступления в клетку -стимуляции превращения в менее токсичные производные и выведения из клетки Факты: Мутации насоса экспорта желчных кислот из гепатоцитов BSEP (семейный внутрипеченочный холестаз типа 2)сопровождаются развитием гепатоцеллюлярной карциномомы; Тот же результат – при нокауте сенсора желчных кислот FXR у мышей (30% мышей гибнут уже в первые 7 дней жизни)

• 
  Слайд 40
  

  PXR LCA PXR LCA холестерин CYP7A1 CDCA энтерогепатическая циркуляция OATP2 LCA CYP3A ОН-LCA вхождение в гепатоцит метаболизм экскреция Рецептор X прегнанов (PXR) в ауторегуляции обмена желчных кислот (элиминация литохолевой кислоты) CDCA- хенодезоксихолевая кислота; LCA – литохолевая кислота; OATP2 –полипептидный транспортер органических анионов в гепатоцитах; CYP3A – цитохром, дополнительно гидроксилирующий желчные кислоты, снижающий их цитотоксичность MRP4 MRP4 -семейство АТФ-связывающих кассетных транспортеров ( белки множественной резистентности к лекарствам)

• 
  Слайд 41
  

  Сенсор желчных кислот TGR5 (GPCR19, M-BAR) в регуляции обменных процессов цАМФ Дейодиназа-2 [бурый жир, скелетная мышца] Термогенез (адаптация к избыточному поступлению липидов с пищей) Подавление функций макрофагов (фагоцитоза, продукции провоспалительных цитокинов Ограничение иммунной защиты Активация рецептора ЭФР Активация MAPK каскада Пролиферация Нокаут TGR5: склонность к ожирению

• 
  Слайд 42
  

  TGR 5 в регуляции термогенеза

• 
  Слайд 43
  

  Связь обмена стеринов с другими видами обмена липидов FXR/RXR PLTP апо – С – II, апо - AV Снижение уровня триглицеридов крови желчные кислоты Доставка фосфолипидов и холестерина в печень апо- В, МТP (снижение секреции ЛОНП крови) MTP - microsomal triglyceride transfer protein Активация липопротеидлипазы

• 
  Слайд 44
  

  MTP Апо-B триглицериды эфиры холестерина фосфолипиды ЛПОНП HNF-4 HNF-1 промотор MTP HNF-4 промотор HNF-1 промотор SHP SHP FXR CDCA HNF-4 промотор Апо-B промотор HNF-4 HNF-4 FXR CDCA Апо-AV промотор Апо-AV FXR CDCA LPL Связь обмена холестерина и триглицеридов. Желчные кислоты снижают секрецию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) клетками печени и кишечника посредством ингибирования экспрессии аполипопротеина B (Апо-B) и микросомального белка транспорта триглицеридов (MTP). Желчные кислоты подавляют перенос триглицеридов на Апо-B в печени и ускоряют утилизацию ЛПОНП посредством активации липопротеидлипазы (LPL) через усиление экспрессии Апо-AV. CDCA – хенодезоксихолевая кислота; FXR – ядерный рецептор фарнезоидов (сенсор желчных кислот); SHP – малый партнер гетеродимеризации ядерных рецепторов; HNF-4 и -1 – ядерные факторы печени 4 и 1.

• 
  Слайд 45
  

  PPARα Промотор UGT2B4 UGT2B4 жирная кислота HDCA HDCA-глюкуронид экскреция УДФ-глюкуронид Обратная связь обмена желчных и жирных кислот. Жирные кислоты через рецептор α активаторов пролиферации пероксисом (PPARα) повышают в печени экспрессию УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT), которая за счет образования глюкуронидов желчных кислот обеспечивает их ускоренную экскрецию. HDCA – гиодезоксихолевая кислота.

• 
  Слайд 46
  

  Печень ЛПВП2 SR-B1 ЛПВП3 ЛХАТ Насцентные ЛПВП ЛНП-Рц ЛНП-Рц Периферическая клетка ЛПНП ЛППП Печеночная липаза ЛНП-Рц ЛПОНП ЛПЛ [жир, мышцы] Ремнанты хиломикронов Хиломикроны ЛПЛ [жир, мышцы] Кишечник Желчь Липиды пищи ЛНП-Рц LRP апо-E холестерин эфиры холестерина желчные кислоты триацилглицериды PLTP ЛПВПc Печень в обмене липопротеидов ЛПЛ - липоппротеидлипаза; ЛХАТ - лецитин: холестеролацилтрансфераза; PLTP - белок транспорта фосфолипидов; ЛНП-Рц - рецепторы липопротеидов низкой плотности; LRP - белок, родственный ЛНП-Рц; SR-B1 - рецептор-мусорщик B1. (параоксоназа)

• 
  Слайд 47
  

  ♀ - болееэффективная доставка холестерина в печень Более высокий уровень ЛПВП за счет: апо-А-I , основного аполипопротеина ЛВП > активность печеночной эндотелиальной липазы , разрушающей ЛВП в печени GC SRE GC Sp1 ER мРНКЛНП-Рц ER Sp1 SREBP Эстрогены повышают экспрессию ЛНП-Рц в печени Половые различия в риске развития желчно-каменной болезни ( холестеринового холелитиаза) и атерогенеза. ♀ - менее эффективная элиминация холестерина из печени, т.к. снижена экспрессия 7α-гидроксилазы холестерина Индекс литогенности желчи = содержание холестерина в желчи/максимальное его к-во, растворяющееся при данном уровне желчных кислот и фосфолипидов

• 
  Слайд 48
  

  Жирные кислоты Холестерин Эфиры холестерина CEH ACAT ABCA1 ABCG1 SR-BI ЛВП3 апоA-I Липиды Пиноцитоз ЛНП Рецепторный транспорт ЛНП-Рц SR-A CD36 Сенсоры апоE ЛВП2 ЛВП1 (LCAT) (LCAT) Важнейшие элементы системы обмена холестерина в макрофагах CEH – гидролаза эфиров холестерина; ACAT – ацил-коэнзим A:холестеринацилтрансфераза: ABCA1 и ABCG1 – кассетные АТФ-связывающие транспортеры холестерина; SR-BI – рецептор-мусорщик BI; ЛВП, ЛНП – липопротеиды высокой, низкой плотности; ЛПЛ – липопротеидлипаза; апоA-I,апоE – аполипопротеины [метаболизм]

• 
  Слайд 49
  

  LXRE LXR RXR мРНК ABCA1 стерины А SRE мРНК CEH SRE SREBP SREBP стерины [SCAP] Б мРНК LXRα LXRE PPRE LXR RXR PPAR RXR стерины жирные кислоты мРНК PPARγ LXRE LXR RXR стерины В Г Механизмы (А) стимулирующего влияния стеринов на экспрессию ABCA1 (ABCG1, SR-BI, SREBP-1), (Б) ингибирующего действия стеринов на экспрессию CEH (LDLR), регуляции стеринами и жирными кислотами экспрессии LXRα (В) и PPARγ (Г). Холестерин пищи nSREBP SRE мРНК ЛНП-Рц

• 
  Слайд 50
  

  холестерин ABCA1 LXR Агонисты LXR макрофаг Потенциальный путь профилактики/лечения атеросклероза

• 
  Слайд 51
  

  TRIF MyD88 IKK TLR NFκB Провоспалительные гены LPS mLDL LXR RXR Гены обмена холестерина IRF3 Рецепторы-мусорщики Лизосома Липидная капля Эфиры холестерина Холестерин Окси-стерины ABCA1/ABCG1 ApoA1/HDL Связь обмена холестерина и элементов системы врожденного иммунитета в макрофагах