Содержание
-
Наследственные опухолевые синдромы
Е.Н. Имянитов НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова С.-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова С.-Петербург
-
Около 30 разновидностей Фенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)
-
(Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака Самое частое наследственное заболевание (1-2% популяции) 10% опухолей молочной железы, 20% карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …
-
«Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля
-
Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена
LOH CHEK2: 3/18 (17%) BLM: 0/10 (0%) NBS1: 1/4 (25%) 5
-
Клинические характеристики наследственных опухолей НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Особенности гистологического строения и молекулярного фенотипа
-
14.3% 9.8% 11.3% 2.8% билатеральный РМЖмонолатеральный РМЖ negative positive BRCA1 5382insC и семейный анамнез (РМЖ или РЯ у матери или сестры)
-
21.2% 10.1% 6.1% 4.4% 1.6% =40лет 40-60 лет >60 лет 0.0% билатеральный РМЖмонолатеральный РМЖ BRCA1 5382insC и возраст пациенток
-
Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации 3 признака 2 признака 1 признакнет признаков 25.0% 15.6% 7.6% 25.0% 15.6% 7.6% 2.6%
-
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
-
Риск у носителей мутаций
80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа «раковых семей» 50-70% при популяционном анализе Роль (генетических) модификаторов
-
GPRC5Ac.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1
GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor 12
-
Координированная экспрессияGPRC5AиBRCA1
13
-
14
-
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
-
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОКс РМЖ, 10-15% ПАЦИЕНТОК с РЯ Гены BRCA1, BRCA2: пенетрантность > 85% (фатальные!) Некоторые другие (новые) гены; все – репарация (двунитевых повреждений) ДНК
-
BRCA1-ассоциированные опухоли
В организме: инактивация одного аллеля BRCA1 В опухоли: инактивация обоих аллелей BRCA1 Чувствительность к препаратам платины Резистентность к «золотому стандарту» лечения РМЖ – таксанам PARP-ингибиторы
-
BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!
Moiseyenko et al., 2010
-
19 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с чувствительностью к препаратам платины
-
Риск у родственников
-
-
Риск у родственников
-
Этнические аспекты: BRCA1 5382insC
23 ~0.1% в популяции 3.7% у больных РМЖ 10% у больных РМЖ «высокого риска» 10-15% у больных РЯ
-
BRCA1 5382insC
70-80% мутаций BRCA1 Только у славян Выполнение полного BRCA1/BRCA2-теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!
-
1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест
Количество признаков наследственного рака Национальность Клиническая мотивация
-
Этические аспекты
Проблема преувеличена… Риск ущемления прав носителей мутаций? Кто может / должен информировать родственников? Необратимость профилактических операций
-
Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing) Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS) Глубокое секвенирование (deep sequencing)
-
Секвенирование нового поколения
Yoshida K, et al. Jpn J ClinOncol 2013; 43:110-5.
-
Next generation sequencing (NGS)
Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа Возможно «прочтение» индивидуального генома в течение нескольких дней Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний) Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.? Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике
-
BLM: новый ген наследственного рака молочной железы
-
BLM Q548X
Bloom syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к УФ, нарушения фертильности, предрасположенность к раку Гетерозиготы: риск РМЖ Синдром Блума
-
“Founder” мутация в России Частота в популяции: 0.2-0.3% РМЖ: >1% Увеличение риска РМЖ в ~6 раз Уже есть независимое подтверждение [Thompson et al., 2012; Prokofyeva et al., 2013]
-
Неоадъювантная терапия РМЖ
-
«Эффект основателя» в России
Относительная генетическая гомогенность славянского населения России Подтверждается исследованиями мутаций в генах наследственного РМЖ (BRCA1, CHEK2, NBS1, BLM) Обоснование целесообразности полноэкзомного секвенирования
-
Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/илинаследственным РМЖ
Анализ всех кодирующих последовательностей генома 15-20 уникальных белок-инактивирущих мутаций на геном Преимущества анализа founder-популяций: «повторяющийся» характер значимых мутаций
-
-
-
Рак толстой кишки
-
Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)
Термин: «Наследственный неполипозный рак толстой кишки» Рак толстой кишки (РТК) и эндометрия (РЭ) 2-3% РТК (~15% РТК
-
Микросателлитная нестабильностьMSI: microsatellite instabilityMSI-H: high level microsatellite instabilityRER+: replication error phenotype
Микросателлиты – повторяющиеся (ди)нуклеотиды (…AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…; …CACACACA…; …TATATATATATA…; …GCGCGCG…) «Система репарации неспаренных оснований ДНК» (mismatch repair - MMR) Дефект mismatch repair - MMR
-
Тест на микросателлитную нестабильность
41 Тактика послеоперационного лечения Очень молодые пациенты ( 75 лет) - частоBRAF V600E Собственные данные: частота истинной MSI-H составляет всего 1.5%,из них только 0.5% приходится на наследственный РТК
-
Наследственный неполипозный РТК в России(HNPCC, Lynch syndrome)
Низкая частота (T), p.A681T (c.2041G>A), p.R226L (c.677G>T) - 2 случая (“founder”?!) MSH2: p.N139fsX (c.415_416delAA), p.A636P (с.1906 G>C), p.E878fsX3 (с.2633_2634delAG) В отличие от РМЖ, нет выраженного founder-эффекта 42
-
Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭ
Колоноскопия 1 раз в 1-3 года с 20-25 лет Полное удаление толстой кишки при обнаружении первой опухоли УЗИ органов малого таза у женщин, с 30 лет, ежегодно Аспирационная биопсия эндометрия, с 30 лет, ежегодно
-
Семейный аденоматозныйполипоз толстой кишки
Множественные полипы Гены APC, MYH Колоноскопия с 10-15 лет Профилактическая операция (удаление толстой кишки) при появлении первых полипов Целекоксиб (Целебрекс) – ингибитор COX2 - снижает скорость образования полипов; но должен приниматься в высоких дозах, есть побочные эффекты
-
Наследственный рак щитовидной железы
-
Наследственный РЩЖ
Медуллярный Онкоген RET В России ~500 (потенциальных) пациентов Профилактические операции!!! Vandetanib (Zactima)
-
Мутации в онкогене RET
-
Wells et al., 2010
-
49 Молекулярная генетика А.П. Соколенко А.Г. Иевлева Е.В. Преображенская Н.В. Митюшкина Е.Н. Суспицын Е.Ш. Кулигина Т.В. Городнова Г.А. Янус С.Н. Абышева О.А. Зайцева О.С. Яцук А.В. Того К.П. Хансон Е.Н. Имянитов Морфология А.О.Иванцов К.В. Шелехова Д.Е. Мацко К.М. Пожарисский Колопроктология А.Н. Корнилов Маммология Д.А. Воскресенский Е.М. Бит-Сава А.А. Бессонов Т.Ю. Семиглазова В.Ф. Семиглазов Гинекология О.С. Лобейко Н.Ю. Крылова Т.В. Городнова С.Я. Максимов Торакальная хирургия С.А. Раджабова Е.В. Левченко Терапия С.А. Проценко А.В. Новик Н.М. Волков Ф.В. Моисеенко В.А. Чубенко В.М. Моисеенко
Нет комментариев для данной презентации
Помогите другим пользователям — будьте первым, кто поделится своим мнением об этой презентации.