Презентация на тему "Наследственные опухолевые синдромы"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Наследственные опухолевые синдромы

  Е.Н. Имянитов НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова С.-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова С.-Петербург

• 
  Слайд 2
  

  Около 30 разновидностей Фенокопии (один и тот же синдром может вызываться разными генами)

• 
  Слайд 3
  

  (Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака Самое частое наследственное заболевание (1-2% популяции) 10% опухолей молочной железы, 20% карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …

• 
  Слайд 4

  «Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля

• 
  Слайд 5

  Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена

  LOH CHEK2: 3/18 (17%) BLM: 0/10 (0%) NBS1: 1/4 (25%) 5

• 
  Слайд 6
  

  Клинические характеристики наследственных опухолей НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Особенности гистологического строения и молекулярного фенотипа

• 
  Слайд 7
  

  14.3% 9.8% 11.3% 2.8% билатеральный РМЖмонолатеральный РМЖ negative positive BRCA1 5382insC и семейный анамнез (РМЖ или РЯ у матери или сестры)

• 
  Слайд 8
  

  21.2% 10.1% 6.1% 4.4% 1.6% =40лет 40-60 лет >60 лет 0.0% билатеральный РМЖмонолатеральный РМЖ BRCA1 5382insC и возраст пациенток

• 
  Слайд 9
  

  Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации 3 признака 2 признака 1 признакнет признаков 25.0% 15.6% 7.6% 25.0% 15.6% 7.6% 2.6%

• 
  Слайд 10
  

  НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

• 
  Слайд 11

  Риск у носителей мутаций

  80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа «раковых семей» 50-70% при популяционном анализе Роль (генетических) модификаторов

• 
  Слайд 12

  GPRC5Ac.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1

  GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor 12

• 
  Слайд 13

  Координированная экспрессияGPRC5AиBRCA1

  13

• 
  Слайд 14
  

  14

• 
  Слайд 15
  

  НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

• 
  Слайд 16
  

  НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОКс РМЖ, 10-15% ПАЦИЕНТОК с РЯ Гены BRCA1, BRCA2: пенетрантность > 85% (фатальные!) Некоторые другие (новые) гены; все – репарация (двунитевых повреждений) ДНК

• 
  Слайд 17

  BRCA1-ассоциированные опухоли

  В организме: инактивация одного аллеля BRCA1 В опухоли: инактивация обоих аллелей BRCA1 Чувствительность к препаратам платины Резистентность к «золотому стандарту» лечения РМЖ – таксанам PARP-ингибиторы

• 
  Слайд 18

  BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!

  Moiseyenko et al., 2010

• 
  Слайд 19
  

  19 Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома Врождённая или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с чувствительностью к препаратам платины

• 
  Слайд 20

  Риск у родственников

• 
  Слайд 21
  
• 
  Слайд 22

  Риск у родственников

• 
  Слайд 23

  Этнические аспекты: BRCA1 5382insC

  23 ~0.1% в популяции 3.7% у больных РМЖ 10% у больных РМЖ «высокого риска» 10-15% у больных РЯ

• 
  Слайд 24

  BRCA1 5382insC

  70-80% мутаций BRCA1 Только у славян Выполнение полного BRCA1/BRCA2-теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!

• 
  Слайд 25

  1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест

  Количество признаков наследственного рака Национальность Клиническая мотивация

• 
  Слайд 26

  Этические аспекты

  Проблема преувеличена… Риск ущемления прав носителей мутаций? Кто может / должен информировать родственников? Необратимость профилактических операций

• 
  Слайд 27
  

  Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing) Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS) Глубокое секвенирование (deep sequencing)

• 
  Слайд 28

  Секвенирование нового поколения

  Yoshida K, et al. Jpn J ClinOncol 2013; 43:110-5.

• 
  Слайд 29

  Next generation sequencing (NGS)

  Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа Возможно «прочтение» индивидуального генома в течение нескольких дней Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний) Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.? Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике

• 
  Слайд 30

  BLM: новый ген наследственного рака молочной железы

• 
  Слайд 31

  BLM Q548X

  Bloom syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: низкий рост, гиперчувствительность кожи к УФ, нарушения фертильности, предрасположенность к раку Гетерозиготы: риск РМЖ Синдром Блума

• 
  Слайд 32
  

  “Founder” мутация в России Частота в популяции: 0.2-0.3% РМЖ: >1% Увеличение риска РМЖ в ~6 раз Уже есть независимое подтверждение [Thompson et al., 2012; Prokofyeva et al., 2013]

• 
  Слайд 33

  Неоадъювантная терапия РМЖ

• 
  Слайд 34

  «Эффект основателя» в России

  Относительная генетическая гомогенность славянского населения России Подтверждается исследованиями мутаций в генах наследственного РМЖ (BRCA1, CHEK2, NBS1, BLM) Обоснование целесообразности полноэкзомного секвенирования

• 
  Слайд 35
  

  Полноэкзомное секвенирование пациенток с билатеральным и/илинаследственным РМЖ

  Анализ всех кодирующих последовательностей генома 15-20 уникальных белок-инактивирущих мутаций на геном Преимущества анализа founder-популяций: «повторяющийся» характер значимых мутаций

• 
  Слайд 36
  
• 
  Слайд 37
  
• 
  Слайд 38

  Рак толстой кишки

• 
  Слайд 39

  Hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)

  Термин: «Наследственный неполипозный рак толстой кишки» Рак толстой кишки (РТК) и эндометрия (РЭ) 2-3% РТК (~15% РТК

• 
  Слайд 40
  

  Микросателлитная нестабильностьMSI: microsatellite instabilityMSI-H: high level microsatellite instabilityRER+: replication error phenotype

  Микросателлиты – повторяющиеся (ди)нуклеотиды (…AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA…; …CACACACA…; …TATATATATATA…; …GCGCGCG…) «Система репарации неспаренных оснований ДНК» (mismatch repair - MMR) Дефект mismatch repair - MMR

• 
  Слайд 41

  Тест на микросателлитную нестабильность

  41 Тактика послеоперационного лечения Очень молодые пациенты ( 75 лет) - частоBRAF V600E Собственные данные: частота истинной MSI-H составляет всего 1.5%,из них только 0.5% приходится на наследственный РТК

• 
  Слайд 42

  Наследственный неполипозный РТК в России(HNPCC, Lynch syndrome)

  Низкая частота (T), p.A681T (c.2041G>A), p.R226L (c.677G>T) - 2 случая (“founder”?!) MSH2: p.N139fsX (c.415_416delAA), p.A636P (с.1906 G>C), p.E878fsX3 (с.2633_2634delAG) В отличие от РМЖ, нет выраженного founder-эффекта 42

• 
  Слайд 43

  Мониторинг лиц с наследственной предрасположенностью к РТК/РЭ

  Колоноскопия 1 раз в 1-3 года с 20-25 лет Полное удаление толстой кишки при обнаружении первой опухоли УЗИ органов малого таза у женщин, с 30 лет, ежегодно Аспирационная биопсия эндометрия, с 30 лет, ежегодно

• 
  Слайд 44

  Семейный аденоматозныйполипоз толстой кишки

  Множественные полипы Гены APC, MYH Колоноскопия с 10-15 лет Профилактическая операция (удаление толстой кишки) при появлении первых полипов Целекоксиб (Целебрекс) – ингибитор COX2 - снижает скорость образования полипов; но должен приниматься в высоких дозах, есть побочные эффекты

• 
  Слайд 45

  Наследственный рак щитовидной железы

• 
  Слайд 46

  Наследственный РЩЖ

  Медуллярный Онкоген RET В России ~500 (потенциальных) пациентов Профилактические операции!!! Vandetanib (Zactima)

• 
  Слайд 47

  Мутации в онкогене RET

• 
  Слайд 48
  

  Wells et al., 2010

• 
  Слайд 49
  

  49 Молекулярная генетика А.П. Соколенко А.Г. Иевлева Е.В. Преображенская Н.В. Митюшкина Е.Н. Суспицын Е.Ш. Кулигина Т.В. Городнова Г.А. Янус С.Н. Абышева О.А. Зайцева О.С. Яцук А.В. Того К.П. Хансон Е.Н. Имянитов Морфология А.О.Иванцов К.В. Шелехова Д.Е. Мацко К.М. Пожарисский Колопроктология А.Н. Корнилов Маммология Д.А. Воскресенский Е.М. Бит-Сава А.А. Бессонов Т.Ю. Семиглазова В.Ф. Семиглазов Гинекология О.С. Лобейко Н.Ю. Крылова Т.В. Городнова С.Я. Максимов Торакальная хирургия С.А. Раджабова Е.В. Левченко Терапия С.А. Проценко А.В. Новик Н.М. Волков Ф.В. Моисеенко В.А. Чубенко В.М. Моисеенко