Презентация на тему "Биопсихосоциальная модель этиопатогенеза психических заболеваний: критическая роль генетических факторов"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Биопсихосоциальная модель этиопатогенеза психических заболеваний: критическая роль генетических факторов

  Москва 2016 Кибитов А.О. Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского

• 
  Слайд 2

  КЛАССИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

  2 Генетические исследования психических заболеваний (близнецовые, семейные, исследования приемных детей): высокие популяционные частоты: 1-15% накопление в семьях в виде семейной отягощенности, высокий уровень наследуемости (30-70%) при отсутствии влияния пола и возраста. существенный (45-85%) уровень прямого генетического влияния, ВАЖНАЯ РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 3

  МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА

  3 Молекулярно- генетические исследования психических заболеваний: анализ сцепления: хромосомные локусы Гены-кандидаты : классические представления о нарушениях нейромедиации и нейромомодуляции, включая пострецепторные механизмы; внутриклеточные и синаптические процессы в нейронах; нейроэндокринная функция; функционирование глиальных клеток и проч. Генетические данные, как оказалось, не подтверждают ни одну из теорий патогенеза (Flint J, Kendler KS,2014). КОНФЛИКТНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ, НЕТ РЕПЛИКАЦИИ ДАННЫХ ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 4
  

  4 полногеномные исследования GWAS: однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в геноме, до 500 000 в одном анализе, выборки 5 000-13 000 человек, нет гипотезы, Ни одно из исследований не выявило достоверных сигналов на уровне генома (р=10-8 ), маркеры могут лежать в области «бессмысленной ДНК», применение технологий «обогащения» и «анализа путей» выявляет разнообразные «влияния» генов совершенно различных функций. КОНФЛИКТНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ, НЕТ РЕПЛИКАЦИИ ДАННЫХ ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 5

  ВОПРОСЫ

  5 КТО ВИНОВАТ? ЧТО ДЕЛАТЬ? ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 6

  БОЛЕЗНИ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЯ

  6 Медицинская генетика: психические заболевания - часть обширного класса болезней с наследственным предрасположением. Ремиттирующий характер и нарастание тяжести с возрастом пациента Концепция генетической предрасположенности, семейная отягощенность, наследственные формы Генетический субстрат болезней предрасположения: феномен генетического полиморфизма, полигенный характер заболевания Концепция генетического риска Мультифакториальный характер: биопсихосоциальная модель этиопатогенеза ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 7
  

  7 Биологическая предрасположенность: комплекс генетически обусловленных особенностей индивидуума, благодаря которым при совместном действии факторов этиопатогенеза заболевание развивается быстро и протекает злокачественно. Носит врожденный характер и закреплена генетически. Клиническое проявление: семейная отягощенность - наличие в роду пациента случаев этого же заболевания, количественная оценка отягощенности как «генетического груза»: плотность или степень отягощенности (количество больных кровных родственников) – отражает степень выраженности предрасположенности. Пример: не более 20% подростков, у которых один из родителей страдает психическим заболеваниям, психически здоровы, ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 8
  

  8 Мультифакториальный характер заболевания: наследуется биологическая предрасположенность, степень и характер ее проявления зависит от личностных и социальных факторов (биопсихосоциальная модель) Тип наследования предрасположенности: не подчиняется «менделевским законам», вероятно, полигенный Генотип (набор генов-участников этиопатогенеза)- сложный, «мозаичного» типа Генетическая гетерогенность- разные варианты сложного генотипа имеют сходные, но не одинаковые клинические проявления Фенотип (совокупность клинических признаков, связанных с наследственным фактором)- сложный. Фенотипическая гетерогенность - варианты сочетаний качественных, количественных и динамических клинических признаков порождают многочисленные близкие, но не одинаковые фенотипы. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 9

  БИОПСИХОСОЦИАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ

  9 В рамках биопсихосоциальной модели этиопатогенеза (George Libman Engel ,1977 г.), формирование болезней предрасположения происходит при взаимодействии трех доменов (групп факторов): биологического (генетического), личностного и социального, Все домены важны для возникновения, формирования, развития и поддержания заболевания, и, с учетом их тесного взаимодействия, не могут рассматриваться отдельно, а представляют собой единый этиопатогенетический комплекс. каждый из доменов имеет свой уровень генетического контроля. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Личность Социум Биология

• 
  Слайд 10

  БИЛОГИЧЕСКИЙ ДОМЕН

  10 Биологические факторы - элементы систем жизнедеятельности (и сами системы). Существенно влияют на прочие домены и их эффекты Уровни организации биологических факторов: Молекулярный-внутриклеточный нейрохимический (нейромедиатор - нейрохимическая система -взаимодействие нейрохимических систем) нейронный (нейрон-нейронная сеть-система нейронов-ядра головного мозга-взаимодействие систем) системный (нейрофизиологические системы-взаимодействие систем-поведенческие акты-память и обучение-мышление-разумная деятельность) Уровень генетического контроля- до 90%. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 11

  ЛИЧНОСТНЫЙ ДОМЕН

  11 Личностные факторы- общие и (или) специфические особенности темперамента, характера, личности. Заметны уже в преморбидном периоде как проявления предрасположенности, непосредственно связаны с биологическими факторами Уровни организации личностных факторов: особенности темперамента особенности характера личностные особенности-черты личности (personality traits) Показатели наследуемости для черт темперамента и личности составляют 30-60%, суммарное влияние или взаимодействие многих генов. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 12
  

  12 Количественная оценка генетического влияния: Психобиологическая модель индивидуальности С.Р. Клонинджера (Cloninger C.R,1987): Temperament and Character Inventory (TCI-240).Валидизирован в РФ (TCI-125) (Опросник черт темперамента и характера). Является шкалой для количественных измерений черт личности и активно используется в психогенетике. Четыре условные «оси» темперамента: "избегание ущерба " (harm avoidance), "поиск новизны " (novelty seeking), "зависимость от вознаграждения" (reward dependence), "упорство " (persistence). Постулирована связь : Поиск новизны - Низкая активность дофаминовой системы Избегание ущерба- Высокая активность серотонинергической системы Зависимость от вознаграждения- Низкая активность норадренергической системы  ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 13
  

  13 Социальные факторы- общие и (или) специфические особенности микро- и макросоциального и глобального окружения Уровни организации социальных факторов: Микросоциум- Макросоциум- Глобальный социум Влияние социальных факторов опосредуется биологическими и личностными факторами, через которые осуществляется генетический контроль (20-30%) на уровне типов социального функционирования и социальной адаптации. Имеется значительное генетическое влияние на индивидуальный характер реакций на стресс и процессы социализации, формирующие интегральный паттерн эффекта воздействия социальных факторов. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 14

  ГЕНОТИП-СРЕДА

  14 С учетом многоуровнего генетического контроля всех доменов этиопатогенеза, роль генетического влияния приобретает критическое значение для конкретного индивидуума. Биопсихосоциальная модель- социализированная трактовка концепции ГЕНОТИП-СРЕДА Генотип Фенотип среда ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 15

  ГЕНЕТИЧЕСКИЙ РИСК

  15 Генетический риск болезней предрасположения, и психических заболеваний в том числе- вероятность развития заболевания, обусловленная только генетическими причинами, является следствием совместного участия многих генов, вклад каждого из которых не велик, однако общий эффект значителен и существенно влияет на возраст манифестации, клиническую динамику и уровень терапевтической резистентности. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 16
  

  16 Уровень генетического риска имеет «спектральный» характер и встречается в популяции в разных вариантах: от минимального до максимального, наибольший уровень генетического риска имеют лица с высокой степенью предрасположенности - наибольшим давлением «генетического груза». вероятность выявления наследственных форм заболевания у таких индивидуумов существенно повышается. Низкий средний высокий ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 17
  

  17 Высокий уровень генетического риска закономерно увеличивает и общий (мультифакториальный) уровень риска, Уровень генетического риска является исходным и врожденным, а реализация риска - переход вероятности в факт заболевания, происходит при совместном действии личностных и социальных доменов как «триггеров» или «модификаторов» риска. ВЫСОКИЙ риск- минимальное воздействие НИЗКИЙ риск- максимальное воздействие ПРОЧИЕ ВАРИАНТЫ РИСКА- пропорциональное воздействие ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 18

  МАРКЕРЫ РИСКА

  18 Генетическим субстратом болезней предрасположения считается феномен генетического полиморфизма: предполагается, что носители разных полиморфных вариантов и их комбинаций имеют разный уровень генетического риска. В рамках диагностических тестов, основанных на анализе ДНК, возможно выявление молекулярно-генетических маркеров риска: полиморфных вариантов генов, носительство которых увеличивает вероятность развития заболевания. ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

• 
  Слайд 19

  ФЕНОТИП

  19 КТО ВИНОВАТ: ФЕНОТИП? Выявление и анализ специфических фенотипов необходимы для проведения молекулярно-генетических исследований, однако представляют собой сложную проблему для всех болезней предрасположения и особенно для заболеваний психической сферы, где не имеется валидных лабораторных и инструментальных тестов для количественного подхода к построению фенотипов. Полезным может быть клинический подход, основанный на строгой дифференциальной диагностике и максимальной гомогенности групп сравнения для выявления и анализа специфических фенотипов, субфенотипов и эндофенотипов ПРОБЛЕМА: КТО ВИНОВАТ?

• 
  Слайд 20
  

  20 Эндофенотипы- измеряемые, количественные или ранговые переменные, биомаркеры, частично коррелирующие с заболеванием за счет общих генетических механизмов. Использование эндофенотипов полезно для выявления генов, изменяющих риск развития заболевания благодаря тому, что эти маркеры генетически проще и ближе к непосредственному уровню эффекта гена и , возможно, уровень генетического влияния на них выше и лучше поддается статическому анализу. Примеры: данные нейровизуализации, электрофизиологические и когнитивные показатели. Перспективные и максимально близкие к генетическому уровню контроля: протеомные и транскриптомные эндофенотипы ПРОБЛЕМА: КТО ВИНОВАТ?

• 
  Слайд 21
  

  21 Субфенотипы - на основе дименсионального подхода и применения шкал и самоопросников, а также на основе отдельных симптомов Генетический анализ признаков заболевания по DSM-IV выявил разные генетические кластеры, связанные с разными признаками ОДНОГО заболевания Клиническая гетерогенность: при наличии нескольких генетических механизмов, обеспечивающих несколько клинических вариантов (Flint J, Kendler KS.2014), выявление генетического эффекта затруднено именно в результате невозможности клинической дифференциации и смешения пациентов, что приводит к снижению чувствительности всех генетических методов ПРОБЛЕМА: КТО ВИНОВАТ?

• 
  Слайд 22

  ГЕНОТИП

  22 КТО ВИНОВАТ: ГЕНОТИП? Уровень наследуемости не связан с тяжестью заболеваний, распространенностью и принадлежностью к психическим заболеваниям, аддикциям или пограничным психическим расстройствам: БАР (85%),шизофрения (81%),болезнь Альцгеймера (75%),зависимость от кокаина (72%),нервная анорексия (60%),зависимость от алкоголя (56%),зависимость от седативных средств (51%),зависимость от каннабиноидов (48%),паническое расстройство (43%),зависимость от психостимуляторов (40%),депрессия (37%),генерализованное тревожное расстройство (28%).(Bienvenu O.J. et.al 2011). ПРОБЛЕМА: КТО ВИНОВАТ?

• 
  Слайд 23
  

  23 высокий уровень генетической корреляции между разными психическими заболеваниями, в т.ч. аддикциями и пограничными психическими расстройствами (0,45-0,8) большинство психических заболеваний имеют значительную генетическую общность , «геномные» заболевания(Stefansson H.et al. Nature. 2009) Спектральный характер уровня генетического риска: ПРОФИЛАКТИКА: индивидуальный генетический риск заболевания ТЕРАПИЯ и РЕАБИЛИТАЦИЯ: индивидуальный вклад генетических факторов в патогенез заболевания («генетический радикал»), фармакогенетика ПРОБЛЕМА: КТО ВИНОВАТ?

• 
  Слайд 24

  СРЕДА

  24 КТО ВИНОВАТ: СРЕДА? Этиопатогенетическая, клиническая и генетическая сложность психических заболеваний: по аналогии с понятиями генома, протеома, транскриптома и т.д., используемыми для характеристики целостности и сложности генетических систем и функций, полезной является концепция «энвирома» (от англ. environment), с помощью которой можно описать также сложность и целостность факторов окружающей среды, активно участвующих как в развитии и становлении функций мозга, так и в механизмах психопатологии (McOmish CE,2014) Модификаторы и триггеры уровня генетического риска. Среда выявляет или гасит генетические эффекты ПРОБЛЕМА: КТО ВИНОВАТ?

• 
  Слайд 25

  НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

  25 ЧТО ДЕЛАТЬ: Концепция «спектрального» характера генетического риска логично соотносится с дименсиональной парадигмой диагностики психических заболеваний и позволяет выявить критическую роль генетического влияния в формировании психической патологии с возможностью его количественной оценки. Возможности анализа «спектральных» характеристик генотипа и фенотипа в контексте взаимодействия со «средой» в парадигме биопсихосоциальной модели Выявление наследственных форм заболеваний путем отбора клинических признаков с максимальным генетическим влиянием ПРОБЛЕМА: ЧТО ДЕЛАТЬ?

• 
  Слайд 26

  ВЫВОДЫ

  26 Анализ генетических факторов риска, выявление наследственных форм психических заболеваний и генетических маркеров высокого риска их развития в целях профилактики и повышения эффективности терапии возможны: на основе дименсионального подхода к диагностике количественных методов анализа взаимодействия доменов биопсихосоциальной модели с применением валидизированных инструментов в рамках строгого доказательного дизайна. ПРОБЛЕМА: ЧТО ДЕЛАТЬ?

• 
  Слайд 27
  

  27 БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! БЛАГОДАРНОСТИ