Презентация на тему "Кинетика и термодинамика"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Занятие 2

  Кинетика и термодинамика связывания лиганда и биомишени. Константа связывания. Меры активности соединений. Понятие фармакофора, изостерических и биоизостерических замен. Избранные классы соединений, действующих на ширококраспространённые мишени.

• 
  Слайд 2
  
• 
  Слайд 3

  Комплекс лиганд-биомишень

• 
  Слайд 4

  Модель «ключ-замок»

  Introduction to Chemistry: General, Organic, and Biological (v. 1.0) Molecular design Shneider ,Baringhaus

• 
  Слайд 5

  Модель индуцированного соответствия и конформационного отбора

  Energy Landscapes as a Tool to Integrate GPCR Structure, Dynamics, and FunctionXavier Deupi , Brian K. KobilkaPhysiology Published 1 October 2010 Vol. 25 no. 5, 293-303 DOI: 10.1152/physiol.00002.2010

• 
  Слайд 6

  Термодинамика

  Водородные связи - это вид мультицентровой связи, при котором атом водорода, ковалентно связанный с электроотрицательным атомом (O, S, N, C), образует более слабую связь с другим электроотрицательным атомом Ионные и полярные взаимодействия Дисперсионные взаимодействия (Ван-дер-Ваальсовы) ΔG= ΔH-TΔS катион-π взаимодействия

• 
  Слайд 7

  Катион-π и π-π взаимодействия

• 
  Слайд 8

  Изотермическая калориметрия

  (Isothermal titration calorimetry) Target–drug interactions: first principles and their application to drug discovery .Sara Núñez ,Jennifer Venhorst, Chris G. KruseDrug Discovery TodayVolume 17, Issues 1–2, January 2012, Pages 10–22

• 
  Слайд 9

  Энтропия

  вклад в изменение энтропии реакции вносят все изменения в степенях свободы всех участников реакции увеличение энтропии реакции достигается за счёт «освобождения» дополнительных молекул воды изменение энтропии пропорционально площади липофильной поверхности Molecular design Shneider ,Baringhaus

• 
  Слайд 10

  Энтропия и количество вращаемых связей

  DOI: 10.1039/C2CE25339A Вращаемая связь — любая одинарная связь не в кольце, связанная с не концевым не водородным атомом. Амидные связи не рассматриваются как вращаемые из-за выскокого энергетического барьера.

• 
  Слайд 11
  
• 
  Слайд 12
  
• 
  Слайд 13

  Моделирование аффинности

  Энтальпия Подбор «групп» для улучшения взаимодействий в сайте умеренное добавление гидрофильных групп Энтропия увеличение энтропиидесольватации путём введения гидрофобных групп постараться сделать лиганд похожим на его биоактивную конформацию http://gendundrubpa.org/programs/cultivating-emotional-balance/

• 
  Слайд 14
  
• 
  Слайд 15

  Примеры. Оксидаза D-аминокислот

  D-amino acid oxidase inhibitors as a novel class of drugs for schizophrenia therapy. Sacchi S, Rosini E, Pollegioni L, Molla G. Curr Pharm Des. 2013;19(14):2499-511. http://en.wikipedia.org/wiki/D-amino_acid_oxidase ΔG= ΔH-TΔS все соединения жёсткие изучение in silicoи РСА выявили минимальную потерю конформационной подвижности рецептором вклад энтропийной составляющей для всех положительный Окисляет D-аминокислоты в головном мозге У больных шизофренией обнаружена вдвое повышенная активность фермента

• 
  Слайд 16
  
• 
  Слайд 17

  Примеры. Ацетилхолин-связывающий белок

  The Pharmacogenomics Journal (2001) 1, 221–223. doi:10.1038/sj.tpj.6500056The acetylcholine-binding protein: ‘What's in a name?’A Karlin Emerging structure of the Nicotinic Acetylcholine receptors Arthur KarlinNature Reviews Neuroscience 3, 102-114 (February 2002)doi:10.1038/nrn731

• 
  Слайд 18

  Фармакофор

  -набор стерических и электронных черт молекулы, которые необходимы для обеспечения оптимальных межмолекулярных взаимодействий со специфической биологической мишенью и вызывают (или) блокируют биологический ответ мишени абстрактное описание особенностей молекулы!!! ‘a molecular framework that carries (phoros) the essential features responsible for a drug’s (pharmacon) biological activity’ Paul Ehrlich 1909

• 
  Слайд 19
  

  3D QSAR pharmacophore model based on diverse IKKβ inhibitors ShanthiNagarajan et al. J Mol Model (2011) 17:209–218 DOI 10.1007/s00894-010-0714-8

• 
  Слайд 20
  

  Три соединения удовлетворяют фармакофорной гипотезе Сформулируйте фармакофорную гипотезу для этих соединений Найдите соединение, не соответствующее фармакофорной модели

• 
  Слайд 21
  

  Три соединения удовлетворяют фармакофорной гипотезе Фармакофорная гипотеза: HBD π-система HBD

• 
  Слайд 22
  
• 
  Слайд 23
  
• 
  Слайд 24

  Биоизостерические замены

  Биоизостер — соединение, получающееся заменой атома или группы атомов на другой, в целом аналогичный атом или группу атомов.

• 
  Слайд 25

  Классические биоизостеры

• 
  Слайд 26

  Неклассические биоизостеры

  Структурно сильно отличаются, обычно содержат другое число атомов и обладают другими стерическими и электронными свойствами

• 
  Слайд 27

  Фтор-биоизостер водорода

  уменьшение гидрофильности увеличение метаболитической стабильности Изменение pKa

• 
  Слайд 28

  Дейтерий-биоизостер водорода

• 
  Слайд 29

  Фтор-биоизостер водорода

• 
  Слайд 30

  Биоизостеры СH2

• 
  Слайд 31
  
• 
  Слайд 32
  
• 
  Слайд 33
  

  Oseltamivir

• 
  Слайд 34

  Кремний-биоизостер С

• 
  Слайд 35
  
• 
  Слайд 36

  Цикропропил-биоизостер алкильной группы

• 
  Слайд 37
  
• 
  Слайд 38

  Биозостеры карбоксильной группы

  https://labs.chem.ucsb.edu/zakarian/armen/10---bioisostere-ucsb-5.potx Hiroyuki Kobayashi Увеличение активности Уменьшение полярности Улучшение мембранной проницаемости Улучшение фармокинетических свойств Уменьшение токсичности

• 
  Слайд 39
  
• 
  Слайд 40
  
• 
  Слайд 41
  
• 
  Слайд 42

  Биоизостеры амидной и эфирной групп

• 
  Слайд 43
  

  Уменьшение основности атома азота Связь почти настолько же полярная, как C=O

• 
  Слайд 44