Презентация на тему "Бета-лактамиды"

Содержание

• 
  Слайд 1
  

  Бета-лактамиды (природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины)

• 
  Слайд 2

  Цель лекции:

  Изучить физико-химические и фармакологические свойства, методы оценки качества лекарственных средств указанной группы во взаимосвязи со структурой.

• 
  Слайд 3

  План лекции:

  План излагаемой лекции соответствует всем разделам фармакопейной статьи.

• 
  Слайд 4

  Пенициллины

  Структурной основой природных и синтетических пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из тиазолидинового цикла (А) и лактамного цикла (В):

• 
  Слайд 5
  

  Специфическая биологическая активность обусловлена наличием тиазолидинового и лактамного колец, а также заместителем в 6-ом положении. Биосинтез природных пенициллинов осуществляется отобранными промышленными штаммами плесени, инкубированными в питательной среде, содержащей аминокислоты, углеводы, жиры и обязательно предшественников для формирования радикала в 6-ом положении.

• 
  Слайд 6
  

  Для выделения и очистки пенициллинов используют хроматографию, ионообменную сорбцию. Природные пенициллины имеют серьезный недостаток – они легко разрушаются под действием фермента пенициллиназы (β-лактамазы). Это послужило предпосылкой для синтеза полусинтетических пенициллинов на основе 6-амино-пенициллановой кислоты (6-АПК), которую чаще всего ацилируют по аминогруппе в 6-ом положении.

• 
  Слайд 7

  Природные пенициллиныСтруктурные формулы

  1.Бензилпенициллина натриевая (калиевая) соль Benzylpenicillinum natrium (kalium)

• 
  Слайд 8

  2.Бензилпенициллина новокаиновая сольBenzylpenicillinum novocainum

• 
  Слайд 9

  3.Бензатин-бензилпенициллин BenzathinumBenzylpenicillinum

  N,N’ - дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина

• 
  Слайд 10

  4.Феноксиметилпенициллин Phenoxymethylpenicillinum

• 
  Слайд 11
  

  Полусинтетические пенициллины1.Ампициллина тригидратAmpicillinum trihydratum

  α-аминобензилпенициллин

• 
  Слайд 12

  2.Оксациллина натриевая сольOxacillinum natrium

  натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изоксазолилпенициллина моногидрат

• 
  Слайд 13

  3.Карбенициллина динатриевая сольCarbenicillinum dinatrium

  динатриевая соль 6-(α-карбокси фенилацетамидо)пенициллановой кислоты

• 
  Слайд 14

  4.АмоксициллинAmoxicillinum trihydratum

  α-амино-п-оксибензилпенициллин

• 
  Слайд 15

  Физические свойства

  Препараты – белые кристаллические порошки, без запаха. Натриевые и калиевые соли слегка гигроскопичны, карбенициллина динатриевая соль – гигроскопична.

• 
  Слайд 16

  Растворимость пенициллинов

• 
  Слайд 17
  
• 
  Слайд 18

  Определение подлинности

  1. УФ – спектроскопия: солибензилпенициллина λ = 280-286 нм. феноксиметилпенициллин λmax= 268-274 нм, λmin= 272 нм; ампициллин λmax= 256, 261, 267, λmin = 255, 260, 266 нм

• 
  Слайд 19
  

  2. ИК - спектроскопия 3. Удельное вращение 4. ВЭЖХ 5. ТСХ

• 
  Слайд 20

  Общие реакции для группы β - лактамидов

  Разрыв β–лактамного кольца – образование медной соли гидроксамовой кислоты – осадок зеленого цвета. NH2OH NaOH

• 
  Слайд 21
  

  Cu2+ Зеленый осадок

• 
  Слайд 22
  

  C FeCl3 – образуется комплексная соль красного цвета

• 
  Слайд 23

  Обнаружение азотистого основания

  а) с насыщенным раствором йода – коричневый осадок; б) с реактивом Майера – белый осадок.

• 
  Слайд 24

  Проба Лассеня для обнаружения N и S

  Препарат прокаливают с солями Na, фильтруют: а) к части фильтрата добавляют FeSO4, затем при подкислении приливают FeCl3. Образуется синий осадок – берлинская лазурь. 6NaCN + FeSO4 →Na4[Fe(CN)6] + Na2SO4; 3Na4[Fe(CN)6] + 4FeCl3→Fe4[Fe(CN)6]3 + 12NaCl б) часть фильтрата нагревают с соляной кислотой, образуется H2S, который обнаруживается по почернению бумаги пропитанной Pb(CH3COO)2.

• 
  Слайд 25

  Окислительная минерализация

  а) сплавление со щелочью с образованием S2- иона: S2- + Pb2+ →PbS или с нитропруссидом Na – красно-фиолетовое окрашивание Na4[Fe(CN)5NOS] б) минерализация в концентрированной азотной кислоте (HNO3) до сульфат – иона: SO42- + Ba2+ →BaSO4 ↓

• 
  Слайд 26

  Реакция на СООН – группу:

  образование комплексных солей с FeCl3 FeCl3

• 
  Слайд 27
  

  ампициллин – желтое окрашивание; бензилпенициллин (Na, K) – желтый осадок; феноксиметилпенициллин – желто-зеленый осадок.

• 
  Слайд 28
  

  Взаимодействие с реактивом Марки (формальдегид в концентрированной серной кислоте).

  Феноксиметилпенициллин + р-в Марки - красно-коричневое окрашивание (ауриновый краситель). Реакция идет без нагревания только для феноксиметилпенициллина. H+ Препарат гидролиз H+ гидролиз феноксиуксусная кислота +

• 
  Слайд 29
  

  Соли бензилпенициллина + р-в Марки - красно-коричневое окрашивание Ампициллин + р-в Марки - темно-желтое окрашивание Амоксициллин + р-в Марки - темно-желтое окрашивание

• 
  Слайд 30

  Частные реакции

  1. Бензилпенициллина Na и K соли Осаждение свободной кислоты при добавлении соляной кислоты – белый осадок, растворимый в избытке кислоты.

• 
  Слайд 31
  

  HCl HCl гидролитическое расщепление, изомеризация

• 
  Слайд 32
  

  Пенилловая кислота HCl

• 
  Слайд 33

  Обнаружение катионов Na и K

  1) окраска пламени 2)с кобальтинитритом Na на К+ - оранжево-желтый осадок.

• 
  Слайд 34

  Реакция Витали-Морена:

  Препарат выпаривают в смеси с дымящей HNO3, а затем прибавляют спиртовый раствор KOH и ацетон – фиолетовое окрашивание.

• 
  Слайд 35
  

  Выделение фенилуксусной кислоты после кипячения в 4% NaOH и последующего добавления избытка разбавленной H2SO4 (по запаху)

• 
  Слайд 36

  2. Бензилпенициллина новокаиновая соль:

  На новокаин – образование азокрасителя с β-нафтолом NaOH HCl β-нафтол NaNO2

• 
  Слайд 37

  3. Бициллин-I (бензатин-бензилпенициллин):

  Обнаружение N,N – дибензилэтилендиамина. После добавления NaOH и извлечения эфиром реакция с пикриновой кислотой – желтые кристаллы. Определяют tпл

• 
  Слайд 38

  Окислительное разложение:

  Препарат + NaOH + KMnO4 – зеленое окрашивание При нагревании появляется запах бензальдегида. Действуют K2Cr2O7 и ледяной CH3COOH – образуется золотисто-желтый осадок

• 
  Слайд 39

  4. Ампициллина тригидрат:

  с реактивом Фелинга – красно-фиолетовое окрашивание (образование медных комплексов). нагревание с нингидрином – вишневое окрашивание за счет фениламиноуксусной кислоты.

• 
  Слайд 40

  5. Карбенициллина натриевая соль:

  реакция декарбоксилирования: добавляют Na2CO3 и фенолфталеин – розовое окрашивание, нагревают - окраска фенолфталеина исчезает.

• 
  Слайд 41

  6. Амоксициллин

  Амоксициллин имеет свободный фенольный гидроксил и реагирует с реактивом Миллона: (р-р HNO3,содержащий NO2,NO3,Hg+2,Hg+) Hg2+ HNO2

• 
  Слайд 42

  Чистота:

  кислотность или щелочность (рН = 5,5; 7,5); потеря в массе при высушивании; испытания на токсичность, пирогенность, стерильность; термостабильность – при нагревании препарата до 1,5 часов при 1700С допускается снижение содержания суммы пенициллинов не более 10%;

• 
  Слайд 43
  

  светопоглощающие примеси; йодсорбирующие примеси не более 6% (обратная йодметрия); остаточные растворители - ГЖХ; триметиламин, диметиланилин (ампициллин) – ГЖХ; феноксиуксусная кислота (феноксиметилпенициллин) - ВЭЖХ.

• 
  Слайд 44

  Устойчивость бензилпенициллина

  устойчив на холоду только в сухом состоянии, при повышенной температуре в присутствии влаги, следов тяжелых металлов в кислой и щелочной среде разлагается. Производные полиэтиленгиколя, ПАВ и других вспомогательные вещества снижают устойчивость. Наиболее устойчив при рН 6,0-7,0.

• 
  Слайд 45

  Гидролиз и разложение:

  В щелочной среде: пенициллоиновая кислота пениллоиновая кислота -CO2

• 
  Слайд 46

  В кислой среде:

  Пенициллоиновая кислота разлагается до: + пенальдиновая кислота пеницилламин

• 
  Слайд 47

  В сильно кислых растворах рН

  П Пенальдиновая к-та + пенициламин H+ H2O -CO2 пенициллоальдегид пеницилленовая кислота

• 
  Слайд 48
  

  пениллоиновая кислота пенилловая кислота -CO2 -H2O

• 
  Слайд 49

  Количественное определение

  Состоит из двух этапов: определение суммы пенициллинов и определение соответствующего препарата. 1.Обратная йодометрия (ГФХ) продукты последовательного щелочного, а затем кислотного гидролиза окисляют избытком стандартного раствора йода J2 при рН 4,5

• 
  Слайд 50
  

  H+ пенициламин пенальдиновая кислота + динатриевая соль пенициллоиновой кислоты NaOH

• 
  Слайд 51
  

  пенальдиновая кислота пенициламин пенициламиновая кислота Избыток J2 оттитровывают тиосульфатом натрия Na2S2O3 + I2 2 HI + 6 HI 3 I2

• 
  Слайд 52
  

  2. Меркуриметрический методпосле последовательного щелочного и кислотного гидролиза титруют Hg(NO3)2

  Точка эквивалентности регистрируется потенциометрически НД (амоксициллин) Hg(NO3)2 Hg(NO3)2

• 
  Слайд 53

  определяют Na, K, новокаиновую соли

  Бензилпенициллин извлекают амилацетатом и осаждают в виде N-этилпиперидиновой соли. 3. Гравиметрический метод

• 
  Слайд 54
  

  В новокаиновой соли бензилпенициллина новокаин определяют обратной нейтрализацией. Новокаин извлекают хлороформом и титруют серной кислотой, избыток которой оттитровывают NaOH. (МФ) Na2SO4+ 2H2O H2SO4 + 2NaOH H2SO4 Или СФ в водно-метанольном растворе при λ290 нм

• 
  Слайд 55
  

  Определение бензатина после извлечения эфиром методом неводного титрования

  2HClO4 СH3COOH Растворитель – ледяная уксусная кислота, индикатор – 1-нафтолбензеин

• 
  Слайд 56
  

  Na - соль оксациллина, динатриевую соль карбенициллина определяют методом обратной нейтрализации NaOH изб. NaOH + HCl → NaCl + H2O индикатор - фенолфталеин

• 
  Слайд 57
  

  Спектрофотометрический метод (ФС, МФ) а) Феноксиметилпенициллин в NaOH при λ 269 нм б) МФ – (препарат взаимодействует с раствором имидазола и HgCl2 – образуется соль пеницилленовой кислоты R-S-HgCl) λ=325 нм ФЭК

• 
  Слайд 58
  

  Активность пенициллинов – метод диффузии в агар 1 ЕД = 0,5988 мкг химически чистой Na-соли бензилпенициллина

• 
  Слайд 59
  

  Применение: антибактериальные препараты. Совместимость: пенициллины нельзя объединять с аминогликозидами в одном шприце, т.к. образующиеся пенициллоиновые кислоты дают соли с основными аминогликозидами Хранение: в сухом месте при комнатной температуре, флаконы.

• 
  Слайд 60
  

  Фармакокинетика: выводятся с мочой 90% в неизменном виде, остальное в виде неактивных продуктов: пенициллоиновая кислота и диметилцистеин. Феноксиметилпенициллин: 30-35% превращается в п-оксифеноксиметилпенициллин, в большей степени связывается с белками.

• 
  Слайд 61

  Цефалоспорины

  Структурная основа – конденсированная система, состоящая из ß – лактамного кольца и дигидротиазинового цикла

• 
  Слайд 62
  

  Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты.

• 
  Слайд 63

  Получение:

  природный цефалоспорин С – продукт жизнедеятельности плесневого гриба Cephalosporium salmosynnematum. Цефалоспорин С – токсичен и малоэффективен и является источником получения полусинтетических цефалоспоринов, а именно 7- аминоцефалоспорановой кислоты.

• 
  Слайд 64
  

  Из пенициллинов с помощью химической трансформации можно получить 7 –аминодезацетоксицефалоспорановую кислоту. [O] 7АДЦК

• 
  Слайд 65

  Цефалексин (кефлекс)Cefalexinum

  7(α-D-фенилглициламин) –3-метил-3-цефем-4 карбоновая кислота

• 
  Слайд 66

  Цефалотина натриевая сольCefalotinum natrium

  Натриевая соль –7-(тиенилацетамидо) цефалоспорановой кислоты

• 
  Слайд 67
  

  Описание: белые кристаллические порошки, практически не растворимы в хлороформе и эфире. Цефалотина натриевая соль – легко растворима в воде, мало растворим в этаноле. Цефалотин – трудно растворим в воде, практически не растворим в этаноле. Цефалексин – амфотерен (-NH2, -СООН).

• 
  Слайд 68

  Идентификация

  1.Спектрофотометрия в УФ и ИК областях. λ = 260 нм, 4000-400 см-1, ЯМР. 2.ТСХ. 3.Удельное вращение.

• 
  Слайд 69

  4. Гидроксамовая проба

  Cu(NO3)2 NH2OH OH-

• 
  Слайд 70

  5. Реакция с солями тяжелых металлов

• 
  Слайд 71
  

  6. Цефалексин - на аминокислоту: нингидриновая проба и реакция комплексообразования с ионами Cu2+ в среде уксусной кислоты - после прибавления гидроксида натрия образуется оливково-зеленое окрашивание. 7. С реактивом Марки. 8. Со смесью 80% H2SO4 и 1% HNO3: цефалексин – желтое окрашивание; цефалотина натриевая соль – оливково-зеленое окрашивание. 9. Реакция на Na+. 10. Реакция на органически связанную S.

• 
  Слайд 72

  Чистота:

  примеси – ВЭЖХ; наличие специфических примесей – ГЖХ.

• 
  Слайд 73

  Количественное определение:

  1. Обратная йодометрия: 1 эквивалент цефалоспорина требует 4 эквивалента J2. 2. Меркуриметрия. 3. Цефалоспорин – неводное титрование: растворитель – смесь муравьиной и ледяной уксусной кислот и ацетона; титрант – диоксановый раствор HClO4; точка эквивалентности регистрируется потенциометрически. 4. СФМ. 5. ВЭЖХ.

• 
  Слайд 74
  
• 
  Слайд 75
  

  Хранение: в хорошо укупоренной таре. Применение: антибактериальные (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы).

• 
  Слайд 76

  Стабильность:

  В сильнокислой среде – гидролиз 3 –ацетоксиметильной группы.

• 
  Слайд 77

  В щелочной среде или под действием ß-лактамаз:

  OH- Ангидродезацетилцефалоспориновая кислота

• 
  Слайд 78

  Ингибиторы ß- лактамаз.

  Пенициллины и цефалоспорины ингибируются ß-лактамазами, для увеличения их активности используют ингибиторы ß-лактамаз: клавулановую кислоту и сульбактам.

• 
  Слайд 79
  

  Выделяется определенными штаммами микроорганизмов, обладает слабой антибактериальной активностью, но эффективно угнетает ß-лактамазы. В медицине часто применяется в комбинации с амоксициллином.

• 
  Слайд 80

  Калиевая соль клавулановой кислоты.

  3-(2-оксилиден)-7-оксо-4-окса-1-азобицикло [3.2.0] гептан-2 карбоксилат калия

• 
  Слайд 81

  Описание:

  белый кристаллический порошок, гигроскопичен, легко растворим в воде, мало растворим в этаноле, очень мало растворим в ацетоне.

• 
  Слайд 82

  Идентификация:

  ИК-спектроскопия; ВЭЖХ; реакция на К+.

• 
  Слайд 83
  

  Испытание на чистоту и количественное определение проводят методом ВЭЖХ. Стабильность: водные растворы разлагаются при рН 6,0-6,3. Метаболизм: до 60% препарата выводится с мочой в неизменном виде.

• 
  Слайд 84

  СульбактамSulbactamum

  Сульбактам – сульфон пенициллановой кислоты. 1,1-диоксидпенициллановой кислоты.

• 
  Слайд 85

  Описание:

  белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, натриевая соль легко растворима в воде, кислотах, мало растворима в ацетоне и хлороформе.

• 
  Слайд 86

  Анализ аналогичен пенициллинам

  Идентификация: 1. ТСХ 2. Обнаружение Na+ Чистота: ВЭЖХ, прозрачность, цветность

• 
  Слайд 87
  

  Количественное определение 1. Спектрофотометрия 2. ВЭЖХ Хранение в сухом, защищённом от света месте

• 
  Слайд 88

  УназинUnasyn

  Уназин состоит из ампициллина натрия и сульбактама натрия (2:1).

• 
  Слайд 89

  Описание:

  белый кристаллический порошок, легко растворим в воде. Уназин необратимо ингибирует ß-лактамазу и тем самым повышает устойчивость ампициллина.