Презентация на тему "БАР II типа"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Модуль 2

  Биполярное расстройство II типа

• 
  Слайд 2

  Задачи обучения

  По окончании этой презентации участники должны уметь: – Понимать сложности диагностики биполярного расстройства II типа и расстройств биполярного спектра – Распознавать факторы, которые могут приводить к ошибке в диагнозе – Пользоваться оценочными шкалами и знать характеристики больных, которые могут способствовать диагностике биполярного расстройства II типа – Распознавать коморбидные расстройства, связанные с биполярным расстройством II типа – Разъяснять больным с биполярным расстройством II типа принципы и особенности доступного для них лечения

• 
  Слайд 3

  Биполярное расстройство по DSM-IV

  APA Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 1994

• 
  Слайд 4

  БИПОЛЯРНЫЙ СПЕКТР

  БИПОЛЯРНЫЙ СПЕКТР DSM-IV Биполярные расстройства I–II типа Депрессия и гипомания Циклотимическая депрессия Гипертимия и депрессия Фармакологическая гипомания Мания Akiskal HS, Pinto, O.Psych Clin North Am 1999;22:517-532 Депрессивный эпизод Маниакальный эпизод Смешанный эпизод TЦA

• 
  Слайд 5

  Клинические различия между биполярными расстройствами I и II типа

  Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1322-1330 Vieta E, et al. Compr Psychiatry 1997;38:98-101 Kahn D, et al. Postgrad Med 2000 Apr; Spec No: 97-104

• 
  Слайд 6

  Гипомания (DSM-IV)

  Повышенное, экспансивное/несдержанное или раздражительное настроение По крайней мере три дополнительных маниакальных симптома Продолжительность по меньшей мере 4 дня Изменения, заметные окружающим Отсутствие госпитализации и психотических симптомов Большая социальная или профессиональная состоятельность по сравнению с манией Развитие не вследствие прямых эффектов принятого вещества или общего медицинского состояния

• 
  Слайд 7

  «Солнечная» сторона гипомании

  Меньше времени на сон Больше побуждений и энергии Больше уверенности в себе Возросшая мотивация к работе Возросшая социальная активность Возросшая физическая активность Больше планов и идей Меньше робости, меньше «комплексов» Большая разговорчивость, чем обычно Чрезвычайно счастливое, сверхоптимистичное настроение Больше каламбуров, шуток, смеха Ускоренное мышление Hantouche EG, et al. J Affect Disord 2003;73:39-47

• 
  Слайд 8

  «ТЕМНАЯ» СТОРОНА ГИПОМАНИИ

  Больше перемещений, неосторожного вождения Возросшие расходы денег, необоснованные покупки Неосмотрительные шаги в бизнесе или инвестициях Повышенная раздражительность, нетерпеливость Лёгкая отвлекаемость внимания Повышенная потребность в сексе и интерес к нему Возросшее потребление кофе, сигарет Возросшее потребление алкоголя, наркотиков Hantouche EG, et al. J Affect Disord 2003;73:39-47

• 
  Слайд 9

  БИПОЛЯРНОЕ РАССТРОЙСТВО II ТИПА

  Клинические характеристики: – Депрессия – преобладающее расстройство настроения – Хроническое течение с высокой частотой эпизодов – Высокий риск суицидального поведения – Высокая частота быстроциклического течения – Высокая частота коморбидных расстройств (например, тревожных, фобических, токсикомании и т.д.) – Семейный анамнез отягощен биполярными расстройствами – Диагностическая стабильность Пациенты с биполярным расстройством проводят 33% времени в состоянии депрессии в сравнении с 11% – в маниакальном MacQueen GM, Young LT. Psychiatr Serv 2001;52:358-361

• 
  Слайд 10

  Распространённость биполярного расстройства II типа (%)

  Воспроизведено с разрешенияAngst J, et al. World Psychiatry 2002;1:146-148 Жесткие критерии, гипомания с последствиямиМягкие критерии, гипоманиакальные симптомы без последствий

• 
  Слайд 11

  Диагностические соображения

• 
  Слайд 12

  Диагноз

  Не существует лабораторных исследований, имеющих практическую клиническую ценность Нормальные результаты анализов крови, КТ/МРТ и ЭЭГ Диагноз основывается на клинической оценке, подкрепленной использованием скриниговых инструментов и диагностических шкал Корректность диагноза зависит от тщательного выявления эпизодов гипомании MacQueen GM, Young LT. Psychiatr Serv 2001;52:358-361

• 
  Слайд 13

  Факторы, обусловливающие гиподиагностику

  Критерии диагностики гипомании по DSM-IV являются чересчур строгими, требуя наличия развернутой маниакальной симптоматики в течение не менее 4-х дней В то время как средняя продолжительность гипомании – 1-3 дня Как правило, сами пациенты не осознают наличие у себя гипомании Не воспринимая данное состояние как болезненное, а, наоборот, считая его нормальным или желательным Члены семьи чаще распознают симптомы гипомании, чем сами больные Наибольшее число случаев неправильной диагностики бывает при наличии больших депрессивных эпизодов 30–50% случаев большого депрессивного расстройства на самом деле относятся к биполярному расстройству II типа Частичное перекрывание симптомов в силу высокого уровня коморбидности с другими психическими расстройствами также затрудняет диагностику Bowden CL. Psychiatr Serv 2001;52:51-55

• 
  Слайд 14
  

  Систематический скрининг гипоманиакальных эпизодов улучшает диагностику

  Обследовано 537 пациентов с большим депрессивным расстройством При первом визитеу 22% пациентов выявлено биполярное расстройство II типа При втором визите, месяц спустя, на основаниисистематического скрининга гипоманииу 40% пациентоввыявлено биполярное расстройство II типа Hantouche EG, et al. J Affect Disord 1998;50:163-173

• 
  Слайд 15

  Зачем необходим скрининг при выявлении биполярного расстройства?

  1. Hirschfeld RM, et al. J Clin Psychiatry 2003;64:161-174 2. Goodwin FK, Jamison KR. 1990 Suicide. In: Manic-Depressive IllnessOxford University Press Inc.,New York: 227-244 3. Yatham LN, et al. Bipolar Disord 2005;7(Suppl.3):5-69 4. El-Mallakh RS, et al. Psychiatr Serv 2002;53:580-584 Период между первым обращением за помощью и установлением правильного диагноза может составлять У 50% пациентов >5 лет (из них у 35%>10 лет)1 В 2/3 случаев до момента установления правильного диагноза пациента обследуется у 4-хврачей1 Высокий суицидальный риск Суицидальные попытки – у 25–50% пациентов2 Завершенные суициды – у 17–19% пациентов3 Течение заболевания может ухудшаться в результате назначения антидепрессантов (так как депрессия является наиболее клинически выраженным состоянием)без стабилизаторов настроения4

• 
  Слайд 16
  

  Дифференциальная диагностика и скрининг при выявлении биполярного расстройства II типа

  Самоопросник гипомании / Hypomania checklist (HCL-32) Самоопросник, состоящий из 32 пунктов, предназначенный для выявления гипоманий у амбулаторных пациентов Самоопросник «расстройства настроения» /Mood Disorder Questionnaire (MDQ) Самоопросник, направленный на выявление эпизодов мании/гипомании в анамнезе Состоит из 13 пунктов с вариантами ответов да/нет, составленных как с учетом критериев DSM-IV, так и на основе клинического опыта 7 и более баллов указывают на наличие мании/гипомании Так же дает возможность оценить связанное с заболеванием нарушение функционирования Оценочная шкала «расстройства биполярного спектра» / Bipolar Spectrum Diagnostic Scale (BSDS) Описательная шкала позволяющая оценить самые трудноуловимые симптомы биполярного расстройства Чувствительная и специфичная шкала для оценки биполярного расстойства, в том числе II типа Angst J, et al. J Affect Disord 2005;88:217-233 Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry 2000;157:1873-1875 Ghaemi NS, et al. J Affect Disord 2005;84:273-277

• 
  Слайд 17

  Биполярное расстройство II типа. Коморбидность.

• 
  Слайд 18

  Коморбидность биполярного расстройства по DSM-IV

  Коморбидность: Общая 65% Тревожные расстройства 42% Злоупотребление психоактивными веществами 42% Расстройства пищевого поведения 5% Нет разницы в частоте и типе коморбидности в зависимости от типа биполярного расстройства - I или II по DSM IV Выявляется связь коморбидности с ранним началом, быстрой сменой фаз и с более тяжелыми фазами McElroy SL et al. Am J Psychiatry 2001;158:420-426

• 
  Слайд 19

  Коморбидность расстройств биполярного спектра

  Воспроизведено с разрешенияPerugi G, et al. Ital J Psychopathol 2003;9:330-348

• 
  Слайд 20

  Клиническое значение психиатрической коморбидности

  Коморбидность затрудняет установление диагноза Перекрывание симптомов затрудняет дифференциальную диагностику Сопутствующие диагнозы Терапия коморбидных психических расстройств может негативно влиять на течение биполярного расстройства Необходимо избегать «дестабилизирующей» терапии Учитывать возможные лекарственные взаимодействия Goodwin GM. J Psychopharmacol 2003;17:149-173

• 
  Слайд 21

  Коморбидность биполярного расстройства с ОКР

  68 больных, с двумя диагнозами по DSM-IV – ОКР и «большой депрессивный эпизод» У 55.8% обнаружено коморбидное биполярное расстройство (из них у 68.4% БР-II) ОКР, ассоциированный с БР Эпизодический тип течения с преобладанием больших депрессий Чаще встречаются обсессии религиозного и сексуального содержания Чаще осложняется злоупотреблениями психоактивными веществами и паническими атаками Терапия СИОЗС и кломипрамином часто приводит к смене фазы на маниакальную Хуже прогноз M-мания; m-гипомания; Cmi-кломипрамин OCD OCD OCD MDE MDE m M Cmi Perugi G, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:1129-1134 БP – биполярное расстройствоMDE – большой депрессивный эпизодOCD –обсессивно-компульсивное расстройство

• 
  Слайд 22

  Коморбидность биполярного расстройства с паническим расстройством

  Частота коморбидности биполярного расстройства и ПР в клинических выборках течении жизни варьирует от 10 до 35% Во внеклинических выборках коморбидность БР-ПР также варьирует от 20% до 35% Наиболее часто сочетание биполярного и панического расстройства встречается у детей и подростков Паническое расстройство часто встречается в семьях с отягощенной наследственностью по БР (особенно II типа) Члены семей с высокой отягощенностью по паническому расстройству так же имеют высокую частоту встречаемостибыстрой смены (гипо)маниакальных и депрессивных фаз Коморбидность с ПР влияет на результат терапии БР литием и атипичными антипсихотиками MacKinnon DF, Zamoiski R. Bipolar Disord 2006;8:648-664 ПР –паническое расстройство; БР –биполярное расстройство

• 
  Слайд 23
  

  Случаи, при которых затруднена диагностика биполярного расстройства II типа

• 
  Слайд 24

  Клиническая картина биполярного расстройства II типа

  Анамнез жизни и семейный анамнез Высокая частота приступов, особенно депрессии Высокий риск суицидального поведения Неустойчивость настроения Наличие в анамнезе гипоманиакальных приступов или пожизненной циклотимии Повышенный уровень сопутствующих расстройств (например тревога, токсикомания) Привлекательная или яркая внешность Насыщенная событиями биография Повышенный риск биполярного расстройства II типа и нарушений настроения среди родственников Akiskal H, et al. Arch Gen Psychiatry 1979;36:635-643Himmelhoch JM, et al. Am J Psychiatry 1991;148:910-916Perugi G, et al. Psychiatr Clin North Am 2002;25:713-737Benazzi F. Psychopathology 2001;34:81-84

• 
  Слайд 25
  

  Депрессия Гиперсомническая и гиперфагическая Реактивность и смена настроения Депрессия, сопровождающаяся тревожностью Анергично-гиперсомническая (атипичная) депрессия Раздражительно–лабильная депрессия («пограничная») Смешанное депрессивное состояние Психотическая депрессия Ступор Препубертатная депрессия Большая депрессия в подростковом (юношеском) возрасте Послеродовое начало Akiskal HS, et al. Arch Gen Psychiatry 1979;36:635-643; Himmelhoch JM, et al. Am J Psychiatry 1991; 148:910-916; Perugi G, et al. Psych Clin North Am 2002;25:713-737; Benazzi F, Psychopathology 2001;34:81-84; Geller B, et al. J Am Acad Child AdolescPsychiatry 1997; 36: 1168-1176; Akiskal HS, et al. J Affect Disord 1983;5:115-128

• 
  Слайд 26
  

  Реакция на прием антидепрессантов Устойчивость к антидепрессантам Фармакологическая гипомания (инверсия фазы) Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol 2003;17:149-173

• 
  Слайд 27

  Депрессивные симптомы могут маскировать гипоманию

  Сосуществование депрессивных симптомов является обычным у пациентов, страдающих биполярным расстройством с гипоманией в клинической картине Смешанная гипомания наблюдается в 76% случаев у пациентов с биполярным расстройством IIтипа Смешанная гипомания определяется при количестве баллов по YMRS 12 и по IDS-C 15 У женщин более высокая предрасположенность к появлению симптомов депрессии на фоне гипомании, чем у мужчин (р

• 
  Слайд 28

  Пограничное расстройство личности

  Разграничение пограничных личностных расстройств и биполярного расстройства может вызвать определённые трудности Существует значительное совпадение симптомов между этими двумя расстройствами, особенно важное для дифференциации циклотимии и пограничных состояний Граница между биполярным расстройством и пограничным личностным расстройством четко не определена Perugi G, et al. Psychiatr Clin North Am 2002;25:713-737

• 
  Слайд 29

  Симптомы пограничного личностного расстройства (DSM-IV)

  Попытки избежать реальной или воображаемой возможности быть лишенным внимания близких Нестабильные и напряжённые межличностные отношения Нарушение психического идентичности личности Импульсивность Повторяющееся время от времени суицидальное или самоповреждающее поведение Эмоциональная неустойчивость, значительная реактивность настроения Хронические ощущения духовной пустоты Гнев, враждебность Преходящие, связанные со стрессом, параноидные идеи или тяжёлые диссоциативные симптомы

• 
  Слайд 30
  

  Принадлежат ли пациенты с пограничным личностным расстройством к больных биполярного спектра?

  Воспроизведено с разрешения Deltito J. et al. J Affect Disord 2001;67:221-228

• 
  Слайд 31

  Клинические случаи

• 
  Слайд 32
  

  Возраст (лет) 0 25 20 10 Анамнез болезни 1 Суицидальные попытки Тревога ИПРA Дисморфофобия Булимия Эпизодическое злоупотребление алкоголем Perugi G, et al. Psychiatr Clin North Am 1999;22:565-583 ИПРА – изолированное паническое расстройство с агорафобией Депрессивный эпизод Маниакальный эпизод Смешанный эпизод

• 
  Слайд 33

  Анамнез болезни2

  Женщина 26–летнего возраста Первый большой депрессивный эпизод в возрасте 16 лет 5 суицидальных попыток, 6 госпитализаций в психиатрические отделенияи самоповреждающее поведение Выставлялось 4 различных диагноза во время госпитализаций Некомплайентность в плане приема лекарств и злоупотребление алкоголем Невозможность трудиться в течение более 3 лет Использование антидепрессивной терапии 3 проведенных курса психотерапии Текущая терапия: 8 психотропных средств(3 антидепрессанта, 2 антипсихотика, 3 седативных препарата)

• 
  Слайд 34

  Анамнез болезни2(продолжение)

  Новый диагноз: биполярное расстройство IIтипа Новый курс терапии Отмена всех ранее применявшихся психотропных средств Новые назначения: вальпроат (900 мг),оланзапин (2,5 мг) Прогрессирующее улучшение Ремиссия по истечении 6 месяцев

• 
  Слайд 35

  Лечениебольных сбиполярным расстройством IIтипа

• 
  Слайд 36

  Цели терапиибиполярных расстройств

  APA. Am J Psychiatry 2002;159(S1):1-50

• 
  Слайд 37

  Фармакотерапия биполярного расстройства IIтипа

  Данные нерандомизированного, двойного слепого,плацебо–контролируемогоисследования (НРСПИ), включавшего только пациентов сбиполярным расстройством IIтипа Больные с биполярным расстройством IIтипас множественной коморбидностью или сложной клинической картинойисключены из анализа вНРСПИ Лекарственные средства: Антидепрессанты (в сочетании со стабилизаторами настроения) СИОЗСи бупропион* имеют преимущество передСИОЗСиН и TЦA Стабилизаторы настроения литий, вальпроат, ламотриджин Атипичные антипсихотики комбинация оланзапина и флуоксетина* Кветиапин (исследование Bolder) *не лицензирован в Европейских странах Keck PE. Bipolar Disord 2005;7:34-40 Hadjipavlou G, et al. Bipolar Disord 2004;6:14-25 СИОЗС– селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; СИОЗСиН – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; ТЦА – трициклические антидепрессанты

• 
  Слайд 38

  Поддерживающаяфармакотерапиядля предупреждения биполярной депрессии

  Мета–анализ эффективности противорецидивной терапиидепрессивного эпизодау больных сбиполярным расстройством Данные анализа 12 подходящих исследований эффективности поддерживающей терапии (n=1845) Стабилизаторы настроения – Карбамазепин Ламотриджин Литий Дивальпрокс Атипичные антипсихотики - оланзапин (только в качестве дополнения) Young A, et al. Bipolar Disord 2007; In press

• 
  Слайд 39

  Профилактика биполярной депрессии

  Степень риска Польза плацебо Польза активного препарата 0.01 1 2 0.5 0.1 ЛамотриджинCalabrese, 2003 (57/165 47/119)Bowden, 2003 (8/58 21/69)Промежуточный итог ЛитийKane et al, 1982 (1/4 4/7)Calabrese, 2003 (46/120 47/119)Bowden, 2003 (10/44 21/69)Bowden, 2000 (9/91 15/94)Промежуточный итог ДивальпроксBowden, 2000 (12/187 15/94)Промежуточный итог 0.87 (0.64, 1.19)0.45 (0.22, 0.95)0.77 (0.58, 1.02) 0.44 (0.07, 2.69)0.97 (0.71, 1.33)0.75 (0.39, 1.43)0.62 (0.29, 1.34)0.84 (0.65, 1.10) 0.40 (0.20, 0.82)0.40 (0.20, 0.82) 74.026.0100.0 3.658.120.118.2100.0 100.0100.0 ДИ – доверительный интервал Young A, et al. Bipolar Disord 2007 Степень риска (95% ДИ) Удельный вес, % Изучение степени риска рецидива вследствие развития депрессивного эпизода

• 
  Слайд 40
  

  Другие стабилизаторы настроенияв сравнении с литием – профилактика депрессии

  КарбамазепинGriel, 1997 (22/74 27/70)Промежуточный итог ЛамотриджинCalabrese, 2003 (46/120 57/165)Bowden, 2003 (10/44 8/58)Промежуточный итог ДивальпроксBowden, 2000 (9/91 12/187)Calabrese, 2003b (11/32 8/28)Промежуточный итог Степень риска(95% ДИ) 0.77 (0.49, 1.22)0.77 (0.49, 1.22) 1.11 (0.81, 1.51)1.65 (0.71, 3.83)1.18 (0.88, 1.57) 1.54 (0.67, 3.52)1.20 (0.56, 2.56)1.37 (0.78, 2.39) Удельный вес, % 100.0100.0 87.412.6100.0 47.952.1100.0 Степень риска Польза прочих нормотимиков Польза лития 0.1 2 5 1 Изучение степени риска рецидива вследствие развития депрессивного эпизода 0.5 ДИ – доверительный интервал Young A. et al. Bipolar Disord 2007

• 
  Слайд 41
  

  Отмена терапии,обусловленная нежелательными явлениями в сравнении с литием – степень риска

  КарбамазепинGriel, 1997 (4/74 9/70)Coxhead, 1992 (0/16 2/15)Промежуточный итог ЛамотриджинCalabrese, 2003 (19/121 20/221)Bowden, 2003 (11/46 3/59)Промежуточный итог ДивальпроксBowden, 2000 (20/91 25/187)Calabrese, 2003 (5/32 1/28)Промежуточный итог 0.42 (0.14, 1.30)0.19 (0.01, 3.63)0.37 (0.13, 1.06) 1.74 (0.96, 3.12)4.70 (1.39, 15.88)2.20 (1.31, 3.70) 1.64 (0.97, 2.80)4.38 (0.54, 35.24)1.81 (1.08, 3.03) 78.221.8100.0 84.315.7100.0 93.96.1100.0 Степень риска Польза прочих нормотимиков 0.001 2 20 1 0.1 10 0.5 ДИ – доверительный интервал Young A. et al. Bipolar Disord 2007 Польза лития Степень риска(95% ДИ) Изучениестепени риска Удельный вес, %

• 
  Слайд 42
  

  Ламотриджин при терапии биполярного расстройства IIтипас быстрыми циклами

  p=0.015 Недели Оценка ВППТ Воспроизведено с разрешения Calabrese JR, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:841-850 Медиана ВППТПлацебо 4 недели Ламотриджин15 недель ВППТ–время до преждевременного прерывания терапии

• 
  Слайд 43
  

  Терапия вальпроатом биполярного расстройства IIтипа с коморбидным пограничным личностным расстройством

  30 пациенток женского пола с верифицированным по DSM-IV диагнозом биполярного расстройства IIтипа с коморбидным пограничным личностным расстройством Терапиядивальпроксом или прием плацебо в течение 6 месяцев Средняя суточная доза дивальпрокса- 850±249 мг/день Оценка эффективности терапии осуществлялась по Перечнюсимптомов – 90 (SCL-90) и по Открытой модифицированной шкалеоценки агрессии (MOAS) Раздражительность, гнев и импульсивная агрессивность снижалисьприблизительно на 30–40% у пациентов при лечениидивальпроксомпо сравнениюс15% у пациентов, получавших плацебо Дивальпрокс продемонстрировал в целом хорошую переносимость Frankenburg FR, Zanarini MC. J Clin Psychiatry 2002;63:442-446

• 
  Слайд 44
  

  Изменение симптомов от исходного уровняпосле 6-месячной терапии (субшкалы SCL-90) Дивальпрокс(n=20) Плацебо (n=10) 40% 30% 20% 10% 0 Межличностная сенситивность Гнев/враждебность Симптомы депрессии * * *p

• 
  Слайд 45
  

  Редукция симптомов тревоги при терапия вальпроатом биполярных депрессий

  Шкала тревоги Гамильтона Воспроизведено с разрешенияDavis LL, et al. J Affect Disord 2005;85:259-266 p=0.0001 HRSA –Hamilton Rating Scale for Anxiety (Шкала тревоги Гамильона)

• 
  Слайд 46

  Нелекарственная терапия

  Применение психообразования для профилактики гипомании и депрессивных эпизодов Межличностная и когнитивно–бихевиоральная терапияможет быть полезна в дополнение к психофармакотерапии Специфическими целями являются: Импульсивность,проявления враждебности,гипер–реактивность, повышенная межличностная сенситивность, рискованное поведение, возбуждение, внутреннее напряжение …. Использование «графика жизни» (выявление незначительных колебаний настроения) APA. Am J Psychiatry 2002;159(S1):1-50 Grunze H, et al. World J Biol Psychiatry 2002;3:115-124 Perugi G, et al. Ital J Psychopathol 2003;9:330-348 Colom F, et al. Bipolar Disord; Submitted for publication

• 
  Слайд 47

  Принципы терапии. Резюме

  Терапия не должна быть краткосрочной Депрессия не является единственной целью терапии. Следует учитывать «Мрачную сторону» гипомании, циклотимические черты Симптомы гипомании, сочетающиеся сдепрессивной симптоматикой (смешанные состояния) Коморбидность (тревожные расстройства, импульсивность и т.д.) Целесообразно применение стабилизаторов настроения или антиманиакальных препаратовдо использования антидепрессантов При применении антидепрессантов необходимо учитывать возможность возникновения: длительного возбуждения дестабилизации циклов болезни Прибиполярном расстройствеможет возникнуть необходимость проведения комплексного лечения (фармакотерапия + психотерапия) Mc Elroy SL. J Clin Psychiatry 2004;65(Suppl.15):35-44 Perugi G, et al. Ital J Psychopathol 2003;9:330-348

• 
  Слайд 48

  Заявление

  “Информация предоставлена только для медицинских и научных целей. Sanofi-aventis не рекомендует использовать этот продукт любым образом, несовместимым с тем, что предписан в полной инструкции по медицинскому применению препарата, доступной в вашей стране”. EUR. VPA. 07.02.03