Содержание
-
МЕМБРАННЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
-
Общие свойства мембранных рецепторов
1. Гликозилированные белки 2. Трехдоменная структура 3. Мультирецепторный принцип действия 4. Интернализация после связывания с лигандом 5. Инициация метаболических и транскрипционных эффектов (доминирующие и дополнительные пути проведения сигнала) 6. Cross-talking
-
Эффекты Десенситизация R R’ H Индуцируемые лигандом конформационные изменения рецептора обеспечивают параллельно проведение сигнала и десенситизацию рецептора
-
Интернализация рецепторов, сопряженных с G-белками. H – лиганд-агонист; ARR – β-аррестин; GRK - киназа рецепторов, сопряженных с G-белками; AP2 – комплекс адаптинов; P – фосфатные группы H H H ARR ARR H ARR H ARR H ARR GRK AP2 Клатрин P P P P P P P P P P
-
Суперсемейства мембранных рецепторов, не обладающих ферментативной активностью
-
Суперсемейства мембранных рецепторов, обладающих ферментативной активностью
-
Пути передачи сигнала Активируемые преимущественно одним надсемейством рецепторов (например, аденилатциклазный путь и изменение уровня цАМФ) Активируемые через различные надсемейства рецепторов (MAP-киназный каскад, обмен фосфатидилинозитидов и фосфоинозитидов)
-
Пути передачи сигнала,активируемые через различные надсемейства рецепторов
-
Касакадмитогенактивирующих (МАР) киназ(MAP-киназный путь)
малые ГТФ-азы: RAS-белок, Rho и др. Протеинкиназы (MAPKKK) - Raf, MEKK, TAK1 Киназы, активирующие группу митогенактивирующихкиназ(MAPKK) – MEK, MKK и др. ERK Группа эффекторных MAP-киназ(MAPK) JNK p38 Выживание, дифференцировка,пролиферация клеток Индукция апоптоза Jun, p53 Fos, AP-1 и др. ANF2, Elk1 Факторы роста (рецепторные тирозинкиназы) Инсулин, ИФР (рецепторные тирозинкиназы) Лиганды рецепторов, сопряженных с G-белками Лиганды рецепторов, сопряженных с тирозинкиназой класса Janus
-
Обмен фосфатидилинозитидов
Фосфатидилинозитиды(PIs) Фосфатидилинозитол-3-фосфаты (PIP3) Фосфатидилинозитолкиназы(PIKs) Фосфолипаза С Диацилглицерол (ДАГ, DAG) Инозитолтрифосфат(ИФ3, IP3) Активация эффекторных ПК (Act и др.)
-
Фосфатидилинозитольный путь(Активация сигнальных каскадов через фосфатидилинозитол-3-киназу 1 (PI3K1))
Ras-белки Βγ-субъединицы G-белков IRS PI3K1 PIP2 (фосфатидил-инозитол-2-фосфат) PIP3(фосфатидилинозитол-3-фосфат) Akt Выживание клеток ПКСγПКСε Ингибирование апоптоза ДАГ ИФ3 ФЛ Инсулин, ИФР Факторы роста Лиганды и рецепторы, сопряженные с G-белками Цитокины Рецепторы, сопряженные с JAK-киназой Рецепторы-тирозинкиназы
-
Фосфоинозитольный путь проведения сигнала
ФЛ С ИФ3-чувствительные кальциевые каналы Са 2+ ПК С Диацилглицерол Фосфорилирование ПК С-зав. белков Арахидоноваяк-та ГЦ ФЛ А2 ПГ СаМ СаМ-ПК И3Ф Фосфатидил-инозитиды Gq-белки Βγ-субъединицы G-белков Рецепторы-тирозинкиназы
-
Рецепторы, сопряженные с G-белками
-
N C 1 2 3 4 5 6 7 N D P P P P C C C W N YN W YN RN DN A B 1 2 3 N C C C C C C 5 6 7 C C P P W P W 1 2 N P TP 3 4 5 6 7 C C C P P K K A EP N SP P C C
-
Г Г i q s 12 Независимые от G-белков эффекты Аденилатциклазы ионные каналы фосфодиэстеразы фосфолипазы PLC DAG Ca2+ PKC Аденилат- циклазы RhoGEFs Rho Ионные каналы PI3K, PLC аденилатциклазы ГТФазная активность Факторы Транскрипции, (CREB), экспрессия генов Роль G-белков и основные пути проведения сигналов рецепторами, сопряженными с G-белками Обозначения: Г – гормон; ромб – ГДФ; шестиугольник – ГТФ; PLC – фосфолипаза C; DAG – диацилглицерол; PKC – протеинкиназа C; PI3K – фосфоинозитид-3-киназа; GEF – гуаниннуклеотид-обменивающий фактор; Rho – ГТФаза семейства Rho
-
Аденилатциклазный путь
α ГДФ ГДФ ГТФ АЦ АТФ цАМФ ГДФ ГДФ ПК А Фосфорилирование ПК А-зав. белков Гидролиз ГТФ до ГДФ
-
Фосфоинозитидный путь проведения сигнала
-
Типы фосфолипаз
Фосфолипаза С-бета (активируется βγ-субъединицами G-белка и белками Gq) Фосфолипаза С дельта (активируется белками Gq) 3. Фосфолипаза С гамма (активируется рецепторами-тирозинкиназами) 4. Фосфолипаза А2 (активируется ионами кальция)
-
Фосфоинозитольный путь проведения сигнала
αq ГДФ ГДФ ГТФ ФЛ С-бета ИФ3-чувствительные кальциевые каналы Са 2+ ПК С Диацилглицерол Фосфорилирование ПК С-зав. белков Арахидоновая к-та ГЦ ФЛ А2 ПГ СаМ СаМ-ПК ИФ3
-
Активация сигнальных каскадов через фосфатидилинозитол-3-киназу 1 (PI3K1)
Βγ-субъединицы G-белков PI3K1 PI-4,5-P2 Фосфатидилинозитол-3-фосфаты (PIP3) Akt Выживание клеток ПКСγ, ПКСε Ингибирование апоптоза
-
MAP-киназный путь
малые ГТФ-азы (RAS-белок, Rho и др.) СеринтреонинкиназаRaf Каскад киназ, активирующих группу митогенактивирующихкиназ(MAPKKK, MAPKK) ERK Группа эффекторных MAP-киназ(MAPK) JNK p38 ПКС G12-белок
-
Рецепторы, сопряженные с JAK-киназами
-
Семейства рецепторов, сопряженных с JAK-киназами
Семейство 1: рецепторы гормонов семейства СТГ, лептина, эритропоэтина, интерлейкинов (кроме ИЛ-10) Семейство 2: рецепторы интерферонов и ИЛ-10 Семейство 3: рецепторы антигенов Т и В лимфоцитов
-
Структурные варианты рецептора пролактина
WSXWS-бокс Цистеиновые остатки, принимающие участие в связывании гормона 2 фибронектин-подобных домена Бокс 1 внутри-клеточного домена, сайт связывания с JAK-TK Бокс 2 внутриклеточного домена, сайт фосфорилирования под действием JAK-TK
-
Сайт 1 Сайт 2 S-S связь Гормон роста Jak2 P P Гипотетический механизм активации рецептора гормона роста
-
Эквивалентная конц. высокаяконц. антагонист Роль димеризации рецепторов цитокинов
-
Зависимость действия СТГ от его концентрации
Stuart J., 2002 низкая концентрация высокая концентрация добавление антагониста 1) 3) 2)
-
Активация STAT-пути
-
Пути проведения сигнала гомодимерами длинных и коротких изоформ рецептора пролактина
-
Негативная обратная связь и терминация рецепторного цикла
-
-
РЕЦЕПТОРНЫЕ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
-
ECD TMD ICD Cys Cys TKD ErbB(1-4) EGF TGFα Неурегулины Амфирегулин Бетацеллюлин BP-EGF Фактор роста вируса коровьей оспы IgIII K1 K2 IgI IgII FGFR(1-4) FGFs Trk(A-C) Нейротропины NGF BDNF PDGFR(α-β) VEGFR1 CSF1R SCFR CSF1 SCF VEGFR(2-3) PDGFs VEGFs PLGF TrkE Коллагены Flt3 FL Cys CLD1 CLD2 CLD3 CLD4 RET GDNF-GFRα FNIII-3 FNIII-2 FNIII-1 Ig2 Ig1 EGF-1 EGF-2 EGF-3 TIE-2 [TIE-1] [TEK] Ангиопоэтин 1 Эфрины EphA(1-8) EphB(1-6) FNIII-2 FNIII-1 Ig2 Ig1 AXL/UFO Белки клеточной адгезии (?) FNIII-2 FNIII-1 Cys
-
Типы фосфолипаз
Фосфолипаза-бета (активируется βγ-субъединицами G-белка и белками Gq) Фосфолипаза С дельта (активируется белками Gq) 3. Фосфолипаза С гамма (активируется рецепторными тирозинкиназами) 4. Фосфолипаза А2 (активируется ионами кальция)
-
PLCγ Ig-II Ig-III Ig-I ECD TMD K1 K2 P FGF гепарин P P P P P P P SNT P Shp Grb P Sos Ras MAPK Crk P P Shc P Grb P Ras MAPK Ca2+ PIs DAG P ERK ? PKC Пути проведения сигнала рецепторами факторов роста фибробластов SNT-гомолог субстрата рецептора инсулина
-
Jak Stat Jak Stat ErbB ErbB Src Stat Stat P P Jak Jak P P P P P Src P P EGF Клеточное ядро Активация транскрипционных факторов группы STAT рецепторами семейства ErbB
-
155 Cys 312 524 S 591 S 647 731 736 820 S 872 953 921 1271 996 1355 P P P 1158 1162 1163 S S S FNIII-1 FNIII-2 киназа P P P Тетрамерный рецептор инсулина
-
PI3K Grb2 Sos Ras 3’-фосфатидилинозитиды фосфолипиды эффекторные белки метаболизм дифференцировка рост инсулин IRS1 Shc INSR Конкурирующие пути проведения сигнала тетрамерными рецепторными тирозинкиназами Shc - трансформирующий белок с доменом гомологии с Src IRS – субстрат рецептора инсулина
-
РЕЦЕПТОРНЫЕ серинтреонинкиназы
-
Система мембранных рецепторов серинтреонинкиназ.Рецептируемые сигнальные соединения
Рецептируемые гормоны: ТРФ-бета Активины Ингибины ФРМК Ростовые и дифференцировочные факторы: Белки морфогенеза кости (BMPs)
-
Система мембранных рецепторов серинтреонинкиназ.Типы рецепторов
Рецептор типа I и Рецептор типа II гомологичны по структуре N-концевой внеклеточный домен: гликозилированный лигандсвязывающий Короткий трансмембранный домен С-концевой внутриклеточный домен: участок серинтреонинкиназы Вспомогательные рецептор типа III (бетагликан): N-концевой внеклеточный домен: длинный, сильно гликозилирован, лигандсвязывающий Короткий трансмембранный домен С-концевой внутриклеточный домен: короткий, не обладает киназной активностью есть растворимая форма
-
S S P P P P I I II II Димерный лиганд киназа Конститутивная активность Активность, индуцируемая фосфорилированием Организация рецепторных серинтреонинкиназ
-
Система мембранных рецепторов серинтреонинкиназ.Функции рецепторных вариантов
Вспомогательные рецептор типа III (бетагликан): снабжает истинные рецепторы лигандом не является абсолютно необходимым для проведения сигнала Рецептор типа II: Конститутивно активен Определяет гормональную специфичность сигнала После взаимодействия с лигандом сближается с рецептором типа I и фосфорилирует а/к его примембранного участка по серину и треонину Рецептор типа I: Может связывать лиганд Конститутивно неактивен Определяет проведение сигнала и направленность эффекта
-
Основные пути проведения сигнала рецепторными серин/треонинкиназами Smad – транскрипционные факторы Факторы транскрипции
-
РЕЦЕПТОРНЫЕ гуанилатциклазы
-
Система мембранных рецепторов гуанилатциклаз Рецептируемые лиганды Натрийуретические пептиды А, В и С Гуанилины Термостабильный бактериальный энтеротоксин
-
Система мембранных рецепторов гуанилатциклаз. Структура и типы рецепторов Структура: Внеклеточный домен: Гликозилирован, лигандсвязывающий карман 3 петли, образованные дисульфидными связями Короткий трансмембранный домен Внутриклеточный домен: примембранный киназа-гомологичный домен, С-концевой гуанилатциклазный домен Типы рецепторов: NPR-A (ГЦ-А) NPR-В(ГЦ-В) NPR-С(ГЦ-С) – клиренс-рецептор с коротким внутриклеточным доменом
-
GC KHD ATP ATP TM ECD лиганд ГТФ цГМФ дефосфорилирование (десенситизация) ATP ATP ПК-Г P P Цикл рецепторов-гуанилатциклаз. ECD – внеклеточный домен; TM – трансмембранный домен; KHD – киназа-гомологичный домен; GC – гуанилатциклазный домен; ПК-Г – протеинкиназа Г; P – фосфат. Знаками «+» и «-» обозначены положительные и отрицательные внутримолекулярные взаимодействия Киназагомологич-ный домен Гуанилатциклаз-ный домен
