Презентация на тему "Генные мутации"

Содержание

• 
  Слайд 1

  Генные мутации.

  • Определение.
  • Классификация генных мутаций.
  • Номенклатура генных мутаций.
  • Значение генных мутаций.
  • Биологические антимутационные механизмы.
  • Свойства гена.
• 
  Слайд 2

  Реакции с участием ДНК

  • Репликация (самоудвоение ДНК)
  • Рекомбинация (обмен участками между молекулами ДНК)
  • Репарация (самовосстановление ДНК)
  • Транскрипция (синтез РНК на ДНК)
  • Обратная транскрипция (синтез ДНК на РНК – у некоторых вирусов)
  • Мутирование (изменение строения ДНК)
• 
  Слайд 3
  

  • Hарушения в одной из цепей ДНК – это еще не мутация!
  • Мутон – наименьшая единица мутации – равен паре комплементарных нуклеотидов.
• 
  Слайд 4

  Генные мутации. Определение .

• 
  Слайд 5
  

  Генные мутации – любые изменения последовательности нуклеотидов гена

• 
  Слайд 6
  

  Гены

  • структурные– кодируют белок или тРНК или рРНК
  • регуляторные – регулируют работу структурных
  • уникальные – одна копия на геном повторяющиеся
• 
  Слайд 7

  Классификация мутаций

• 
  Слайд 8

  По причине

  • Спонтанные – причина не ясна
  • Индуцированные – вызваны мутагенами
  • Мутагены– факторы, вызывающие мутации:
  • физические – например, температура, радиация
  • химические– например, НNO2, иприт
  • биологические - например, вирусы
• 
  Слайд 9

  По уровню

  • Генные –изменения в пределах одного гена
  • Хромосомные – изменения строения хромосом
  • Геномные – изменения количества хромосом
• 
  Слайд 10
  

  «Мутации транскрипции» и «мутации трансляции»

  Виктор Маккьюсик

  мутации, изменяющие последовательность аминокислот в белке ответственны за 50-60% случаев моногенных болезней. Остальные 40-50% приходятся на долю мутаций, затрагивающих экспрессию гена.

  Изменение а/к состава белка “качественный" уровнь в виде в выраженных клинических фенотипах, таких как метгемоглобинемия или серповидно-клеточная анемия при мутациях гена бета-глобина.

  Мутации, нарушающие нормальную экспрессию гена приводят к изменению количества генного продукта и проявляются фенотипами, связанными с недостаточностью того или иного белка.

  Мутации транскрипции:

  - мутации в области промотора

  - мутации сплайсинга РНК, в том числе мутации в 5'-донорном сайте интрона, мутации в 3'-акцепторном сайте интрона и мутации, приводящие к возникновению новых сайтов сплайсинга.

  - мутации расщепления мРНК (мутации полиаденилирования).

  - мутации кэп-сайта.

  - делеции активирующих районов или энхансеров.

  Мутации трансляции:

  - мутации в инициирующем кодоне (ATG) или вблизи него

  - мутации сдвига рамки считывания (результат делеций или инсерций)

  - миссенс-мутации - замены одного аминокислотного остатка в молекуле белка на другое. Миссенс-мутации тоже могут приводить к нарушению экспрессии гена, поскольку новая структура РНК или белка может оказаться нестабильной.

  - нонсенс-мутации (“стоп"-мутации) - мутирование кодона в терминирующий кодон, что приводит к образованию укороченного белка.

  - мутации в терминирующих кодонах (TAA, TAG или TGA), которые приводят к синтезу длинных (длиннее нормального) белковых продуктов.

• 
  Слайд 11

  По механизмам

  Мутации без сдвига рамки считывания м и со сдвигом рамки считывания.

  Основные типы генных мутаций:

  • замена нуклеотидов
  • вставка или выпадение нуклеотидов
  • переворот нуклеотидов на 180о
  • (везде имеются в виду пары нуклеотидов)
• 
  Слайд 12
  

  Последствия замен или вставок/ выпадений одной пары нуклеотидов (на примере простого текста)

• 
  Слайд 13
  

  Замены нуклеотидовне обязательно ведут к изменению смысла генетической информации

  • Миссенс (missense)-изменяется аминокислота в белке
  • Сайлент (silent)- аминокислота не меняется
  • Нонсенс (nonsense)- вместо кодона для аминокислоты появляется стоп-кодон
• 
  Слайд 14

  Примеры генных мутаций у человека

• 
  Слайд 15
  

  • ЦТТ в ДНК
  • ГАА в РНК
  • ЦАТ в ДНК
  • ГУА в РНК

  Миссенс мутация. Пример – серповидно-клеточная анемия.

  Замена пары нуклеотидов привела к замене аминокислоты в белке, т.е.изменилась первичная структура, что повлекло изменение вторичной, третичной и четвертичной и формы эритроцитов.

• 
  Слайд 16
  

  Дефект гена HBB (*141900, 11p15.5). HbS образуется в результате замены валина на глутаминовую

  кислоту в положении 6 b-цепи молекулы Hb. В венозном русле HbS полимеризуется с формированием длинных цепей, эритроциты становятся серповидными. Это вызывает увеличение вязкости крови, стаз; создается механическая преграда в мелких артериолах и капиллярах, что приводит к тканевой ишемии (с чем связаны болевые кризы).

• 
  Слайд 17
  

  Нонсенс мутация может возникнуть как в результате замены нуклеотида, так и при сдвиге рамки

  считывания. Пример: группа крови 0. У людей с данной группой крови в гене произошло выпадение (делеция) одного нуклеотида – в результате возник стоп-кодон. Синтезируется короткий и неактивный белок-фермент.

• 
  Слайд 18
  

  Антигены Аи В – олигосахариды, синтезируются из антигена Н под действием белков-ферментов А

  (аллель IA) или В (аллель IВ). Мутация «0» в гене (аллель I0) привела к образованию неактивного белка.

  • Н
  • А
  • В
  • Группа 0 (Н) Группа А (А) Группа В (В) Группа АВ (А и В)
  • Мембрана эритроцита с разными антигенами
• 
  Слайд 19
  

  Выпадения и вставки большого числа нуклеотидов часто являются нарушением рекомбинации

  (неравный кроссинговер). Примеры: синдром Мартина-Белл (умственная отсталость,с фрагильной Х хромосомой)

• 
  Слайд 20
  

  Мутации со вставкой большого числа нуклеотидов – болезни экспансии тринуклеотидных повторов

• 
  Слайд 21
  

  Синдром ломкой Х хромосомы (синдром Мартина-Белл). Степень снижения интеллекта тем выше,

  чем больше вставка ЦГГ повторов.

  FMR-1 gene

  • норма
  • премутация
  • полная мутация
• 
  Слайд 22

  Еще примеры мутаций с выпадением разного количества нуклеотидов

  • Делеция 3 нуклеотидов – муковисцидоз
  • Делеции или инсерции (вставки) большого числа нуклеотидов – МДД и МДБ – мышечные дистрофии Дюшенна (ранняя и тяжелая) или Беккера (поздняя и более легкая)
• 
  Слайд 23
  

  Муковисцидоз (cystic fibrosis), наследуется аутосомно-рецессивно. Самая частая мутация –

  выпадение 3 нуклеотидов (триплет 508)

  Нарушается выделение секретов железами

• 
  Слайд 24
  

  • Мекониальный илеус – проявление CF
  • «Барабанные палочки» и «часовые стекла» – проявления хронической легочной инфекции
  • Органы, страдающие при муковисцидозе (СF)
• 
  Слайд 25
  

  Крупные делеции (выпадения) в гене дистрофина дают МДД (мышечная дистрофия Дюшенна),

  инсерции (вставки) – МДБ (мышечная дистрофия Беккера),. Наследуются Х-сцепленно рецессивно

• 
  Слайд 26
  

  МДД

• 
  Слайд 27

  По локализации в гене. Если мутация происходит

  • в кодирующей части – синтез белка может измениться качественно
  • в регуляторной части – например, в промоторе – измениться количественно
  • в интронах – ничего не будет – нейтральная (сайлент) мутация
• 
  Слайд 28

  По локализации в хромосоме

  Аутосомные – в аутосомах (неполовых хромосомах)

  • Х-сцепленные (в Х хромосоме)
  • У-сцепленные (в Y)
• 
  Слайд 29

  По локализации в клетке

  Ядерные

  • Цитоплазматические (немногочисленные, но тяжелые митохондриальные болезни)
  • Митохондрии имеют свою кольцевую ДНК
• 
  Слайд 30
  

  Митохондриальные болезни передаются по материнской линии и затрагивают, мышцы, зрение,

  нервную систему

  Все наши клеточные органеллы от мам, папы привносят только хромосомы

• 
  Слайд 31

  По локализации в организме

  • Соматические (в клетках тела, чаще всего – рак), не передаются детям
  • Генеративные (в половых клетках и проявятся только у потомков)
• 
  Слайд 32

  По последствиям

  • Вредные
  • Полезные
  • Нейтральные
• 
  Слайд 33

  По проявлению в фенотипе

  • Доминантные (проявляются в фенотипе сразу как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии)
  • Рецессивные (проявляются только в гомозиготном состоянии)
• 
  Слайд 34

  Множественный аллелизм

  • Чем длиннее ген, тем больше у него может быть мутантных аллелей.
  • Так, выявлено около 1000 мутаций гена муковисцидоза, большинство редкие.
  • Самая частая мутация (50% случаев) – del 508 – приводит к выпадению фенилаланина в положении 508 белка и нарушает его работу.
• 
  Слайд 35

  Номенклатура генных мутаций

• 
  Слайд 36

  Гены имеют названия и места на хромосомах например:

  • 15q21.1 – фибриллин (мутация вызывает синдром Марфана)
  • 07q31.2 – трансмембранный регулятор (мутация приводит к муковисцидозу)
  • Xp21.2 – дистрофин (мутации - миопатия Дюшенна или Беккера)
  • Короткое плечоp
  • Длинное плечо q
  • 321 1234
  • Нумерация районов идет от центромеры к теломерам в каждом плече
• 
  Слайд 37

  Номенклатура генов и генных мутаций основывается на разных подходах:

  • Подход 1: Генетическая номенклатура (по изменениям в ДНК или белке)

  Для генных болезней человека:

  • Подход 2:Mendelian Inheritance in Man (ОMIM)
  • Подход 3: Названия болезней
• 
  Слайд 38
  

  Генетическая номенклатура (подход 1) основана на описании изменений в ДНК или белке. Примеры

  • 3821delT - выпадения тимина в позиции № 3821.
  • 2112ins13 kb – после нуклеотида № 2112 вставилось 13 000 нуклеотидов (13 килобаз)
  • delF508 – выпадение фенилаланина в позиции 508
  • N44G – замена аспарагина на глицин в позиции 44
  • W128X – замена триптофана на стоп триплет
  • АланинAАла
  • АргининRАрг
  • Аспарагиновая кислотаDАсп
  • АспарагинNАсн
  • ВалинVВал
  • ГистидинHГис
  • ГлицинGГли
  • Глутаминовая кислотаEГлу
  • ГлутаминQГлн
  • ИзолейцинIИле
  • ЛейцинLЛей
  • Лизин K Лиз
  • МетионинMМет
  • ПролинPПро
  • СеринSСер
  • ТирозинYТир
  • ТреонинTТре
  • ТриптофанWТри
  • ФенилаланинFФен
  • ЦистеинCЦис
  • Стоп-триплет Х
  • В ДНК
  • В БЕЛКЕ
• 
  Слайд 39
  

  Огромная роль в собирании и описании генных мутацийу человека принадлежит Виктору

  МакКьюсику. Он начал работу по составлению регистра мутаций. (подход 2)

  (October 21, 1921 – July 22, 2008),

• 
  Слайд 40
  

  (OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man)

  Каждая мутация получает 6-значный номер

• 
  Слайд 41

  Названия генных болезней не систематизированы (подход 3)

  • Это может быть просто название, основанное на проявлении болезни – ахондроплазия – «недоразвитие хряща»
  • Может быть синдром, названный по имени ученого (чаще) – синдром Марфана; или больного (реже)
  • Может быть броское и необычное название – синдром грима Кабуки, синдром счастливой куклы
• 
  Слайд 42
  

  Ахондроплазия (хондродистрофическая карликовость)

  OMIM 100800

  Мутация в белке-рецепторе к фактору роста фибробластов

• 
  Слайд 43
  

  • Синдром МарфанаOMIM 154700
  • Мутация в важном белке соединительной ткани – фибриллине.
  • Проявления – высокий рост, длинные конечности, растяжимая соед. ткань. Как следстивие – сколиоз, подвывих хрусталика*, аневризма аорты**.

• 
  Слайд 44
  

  Синдром «грима Кабуки» OMIM 147920, в чем состоит генетический дефект, пока не известно

• 
  Слайд 45
  

  Некоторые распространенные генные болезни

• 
  Слайд 46

  Значение генных мутаций

• 
  Слайд 47
  

  • Для биологии: возникают новые аллели генов, что дает материал для естественного отбора и, следовательно, эволюции.
  • Для медицины: существуют генные (менделирующие) болезни, которых описано несколько тысяч.
• 
  Слайд 48

  Биологические антимутационные механизмы

• 
  Слайд 49
  

  Поскольку большинство мутаций вредны, природа выработала антимутационные механизмы

  • Две цепи ДНК (запасная цепь)
  • Вырожденность генетического кода (запасные триплеты)
  • Наличие повторяющихся генов (запасные гены)
  • Диплоидность (запасной набор хромосом)
  • Системы репарации (следит на уровне ДНК)
  • Иммунная система (следит на уровне организма)
• 
  Слайд 50

  Но совсем без мутаций нельзя!

  • польза для эволюции
  • вред для особи
• 
  Слайд 51

  Частота генных мутаций

  • Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды.
  • Метод определения частоты спонтанных мутаций у человека основан на появлении у детей доминантного признака, если у родителей он отсутствует.
  • Ученый Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций, которая оказалась равна 5 х 10-5 на ген (локус) на поколение.
• 
  Слайд 52
  
• 
  Слайд 53

  Свойства гена

• 
  Слайд 54

  Свойства гена(не путать со свойствами генетического кода!)

  • Дискретность (имеет определенный размер и позицию - локус)
  • Лабильность (может мутировать)
  • Стабильность (однако мутирует редко)
  • Специфичность (ген кодирует конкретный белок)
  • Аллельность (в результате мутаций возникают варианты - аллели)
  • Плейотропность (множественность действия)
  • Дозированность действия (чем больше экземпляров гена в генотипе (доз), тем сильнее эффект гена)